一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸缩合成4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，具有工艺简单，收率较高的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于精细化工生产领域，具体涉及一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺。盐酸氮卓斯汀的化学式为4- (4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基)-1- (2H)-酞嗪盐酸盐，是由德国Asta-Werker AG公司和日本卫材公司研发开发，上市以来受到了广泛重视。目前该产品在美、德、英、日和法等国均有生产，并已收入英国药典。预计抗哮喘新药盐酸氮卓斯汀的上市将大大改变目前治疗过敏性鼻炎和哮喘用药的结构，具有巨大的市场空间和前景，对其工艺的研究具有重要意义。中国医药工业杂志2003年报道了以N-甲基哌啶-4-酮为原料，经扩环、酰胼化、 缩合等反应合成了盐酸氮卓斯汀，反应总收率为48. 6%，此法合成的盐酸氮卓斯汀收率不尚ο2009年中国专利CN20091014407. 0采用N-甲基六氢氮杂卓_4_酮盐酸盐为原料， 经缩合一步合成盐酸氮卓斯汀，总收率达到67%，但是此法采用的原料较难得到，且收率不尚ο本专利技术提供一条收率高，工艺简单的盐酸氮卓斯汀合成路线，是一条易于工业化的合成路线。本专利技术的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰胼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸缩合成4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基)-1- (2H)-酞嗪盐酸盐，其反应方程式如下权利要求1. 一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，其特征在于采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰胼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸缩合成 4- (4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基)-1- (2H)-酞嗪盐酸盐，其反应方程式如下2.根据权利要求1所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，其特征在于N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰胼的反应条件为mol比为1:(广1.2)，在室温下搅拌反应 l-5h,然后用冰盐水或冰盐浴冷至-10-20°C。3.根据权利要求1所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成新工艺，其特征在于用硼氢化钾还原的条件为滴加0.5 2 mol/L KOH的甲醇溶液，广6h，再加入硼氢化钾，加入硼氢化钾的量为N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐加入量的广1. 5倍，继续冷却搅拌5-50分钟后， 10-50°C下搅拌反应5 10h。4.根据权利要求3所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，其特征在于用硼氢化钾还原后的产物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入纯水和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸，加入量为N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐加入量的 0. 8 1. 2倍，再用10 30%的NaOH溶液调pH为5 9，搅拌回流广3h，在搅拌下冷却，使油状物成为固体颗粒，用1(Γ30%的NaOH调ΡΗ>7，使盐酸氮卓斯汀游离碱充分析出，静置，过滤，水洗后干燥。5.根据权利要求1所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，其特征在于干燥后的 4- (4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基)-1- (2H)-酞嗪盐酸盐，先用丙酮加热溶解，加入活性炭，搅拌回流10-80min，趁热过滤，滤渣以热丙酮洗涤，滤液在冷却搅拌下用含HCl的异丙醇溶液成盐，冷冻、过滤，固体物用冷丙酮充分洗涤，抽干。6.在8(T105°C下干燥，再用丙酮和乙醇分别重结晶一次，得到4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-IH-氮卓-4-基)-1- (2H)-酞嗪盐酸盐产品。全文摘要本专利技术公开了一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸缩合成4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐，具有工艺简单，收率较高的优点。文档编号C07D403/04GK102391253SQ201110324488公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月24日 优先权日2011年10月24日专利技术者倪全平, 刘诚, 李占胜, 陈友, 黄忠文 申请人:贵州云峰药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友，黄忠文，刘诚，李占胜，倪全平，
申请(专利权)人：贵州云峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：