本发明专利技术公开了包含4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的固体形式，包含该固体形式的组合物，制备该固体形式的方法及其在治疗各种疾病和/或紊乱中的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了包含4--环己烷-1-醇的固体形式，包含该固体形式的组合物，制备该固体形式的方法及其在治疗各种疾病和/或紊乱中的使用方法。2.
技术介绍
药物化合物的固体形式的鉴定和选择非常复杂，固体形式的变化可能影响多种物理和化学属性，从而可提供在处理、配制、稳定性和生物相容性，以及其它重要的药物特性上的有益或不利效果。潜在的药物固体包括晶体固体和非晶体固体。非晶体固体的特征在于缺乏长程结构有序，而晶体固体的特征在于周期性结构。药物固体的理想类别取决于于特定的应用；有时选择非晶体固体的原因在于，例如，更优的溶解特性，同时可因为某些属性，例如，物理或化学稳定性，晶体固体是理想的(参见，例如，S. R. Vippagimta等人，Adv. Drug. Deliv. Rev. ， (2001)48 :3-26 ；L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev. ， (2001)48 :27-42)。不管是晶体还是非晶体，药物化合物的潜在固体形式包括单成分和多成分固体。 单成分固体主要由药物化合物组成而不存在其它化合物。单成分晶体材料之间的差异主要源于同质多晶现象，其中对于特定的药物化合物存在多种三雏排列(例如，参见S. R. Byrn 等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCIiWest Lafayette)。Ritonavir，一禾中制成软凝胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂的案例强调了发现同质多晶物的重要性。该产品上市后两年，该剂型中一种新的、溶解度较低的多晶形物的意外沉淀迫使该产品退出市场，直至开发出一种更稳定的剂型(参见 S. R. Chemburkar 等人，Org. Process Res. Dev.，(2000)4 413-417)。在药物化合物的潜在固体形式中的其它差异可能源于多成分固体的可能性。包含两种或多种离子种类的结晶固体被称为盐(例如，参见，Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties,Selection and Use,P. H. Stahl 禾口 C. G. Wermuth, Eds. , (2002), Wiley, Weinheim)。多成分固体的其它类型可潜在提供药物化合物或其盐，其包括，例如，水合物， 溶剂化物，共结晶物和包合物等的其它性能的改善(例如，参见S. R. Byrn等人Sol id State Chemistry of Drugs, (1999) SSCLffest Lafayette)。此外，多成分晶体形式易成为同质多晶体，其中给定的多成分组合物可存在于一种以上的三雏结晶排列中。固体形式的发现对于开发安全、有效、稳定和可销售的药物化合物极为重要。化学名为4- -环己烷-1-醇的化合物公开于2006年1月12日提交的美国专利申请11/332，617 以及国际公布WO 2006/076595中，其全部内容分别通过参考并入本文。我们已经发现了 4--环己烷-1-醇 (“化合物I”)的多种固体形式，并通过其物理和化学属性的评估发现并非所有的化合物I 的固体形式具有等同的应用。因此，本专利技术的特定实施方案说明了在，例如，纯度、稳定性、 生产性、效力和生物相容性方面，对于改善的化合物I的固体形式的需求。3.专利技术简述本专利技术提供了包含4--环己烷-1-醇(“化合物I”)的固体形式，其在治疗、预防或控制疾病和紊乱方面具有特别的用途，所述疾病和紊乱包括，但不限于癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、 与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNQ伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。在特定的实施方案中，该固体形式为化合物I的游离碱的单成分晶体形式。在其它实施方案中，该固体形式为多成分晶体形式，包括，但不限于，化合物I的盐、共结晶物、 溶剂化物、水合物和/或包合物。在其它实施方案中，该固体形式为化合物I的游离碱的单成分非晶体形式。在其它实施方案中，该固体形式为多成分非晶体化合物，包括，但不限于， 化合物I的盐。不希望受限于任何特定的理论，该固体形式的贮存稳定性、可压缩性、堆积密度或溶解特性被认为有利于化合物I的生产、配制和生物相容性。本专利技术还提供了包含该固体形式的药物组合物，及其在治疗、预防或控制疾病和紊乱中的使用方法，所述疾病和紊乱包括，但不限于癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNQ伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。该固体形式由化合物I形成，该化合物I描述于2006年1月12日提交的美国专利申请11/332，617和国际公布WO 2006/076595中，其全文分别通过参考并入本文。化合物I具有如下结构⑴本专利技术还提供了包含化合物I的单成分晶体形式、多成分晶体形式、单成分非晶体形式和/或多成分非晶体形式以及药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。本专利技术还提供了治疗、预防或控制疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱包括，但不限于癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS) 伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病，其中该方法包括向需要该治疗、预防或控制的对象(例如，人)施用治疗和预防有效量的本专利技术提供的固体形式。本专利技术的其它实施方案提供了制备、分离和/或鉴定本专利技术的固体形式的方法。本专利技术提供的特定固体形式可在用于动物或人的制剂的制备中作为活性药物成分使用。因此，本专利技术提供的特定实施方案包括了这些固体形式作为最终药物产品的用途。 本专利技术提供的特定固体形式或最终药物产品可用于，例如，治疗、预防或控制上述列举的疾病和紊乱。4.附图说明图1提供了化合物I游离碱的晶型A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2提供了化合物I游离碱的晶型A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。图3提供了化合物I游离碱的晶型A的代表性热解重量分析(TGA)热谱图。图4提供了化合物I游离碱的水合物晶型的代表性XRPD图谱。图5提供了化合物I游离碱的水合物晶型的代表性DSC热谱图。图6提供了化合物I游离碱的水合物晶型的代表性TGA热谱图。图7和图8提供了化合物I盐酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。图9提供了化合物I盐酸盐的晶型A的代表性DSC热谱图。图10提供了化合物I盐酸盐的晶型A的代表性TGA热谱图。图11提供了化合物I氢溴酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。图12提供了化合物I硫酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。图13提供了化合物I的合成的示范性反应图解。图14提供了化合物的化学结构，在特定的实施方案中，该化合物可存在于包含化合物I的组合物中。图15提供了化合物I的合成的示范性反应图解。图16提供了化合物I的合成的示范性反应图解。5.专利技术详述5. 1 定义本专利技术所用的术语“化合物I ”表示化学名为4- -环己烷-1-醇的化合物，并包本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽·G·彼彻姆斯，罗伯特·希尔格拉夫，莫希特·阿塔尔·柯塔尔，路易丝·米歇尔·卡梅伦，马诺哈尔·T·塞恩丹，珍·徐，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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