MRI导向的HIFU增效剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种MRI导向的HIFU增效剂及其制备方法，所述MRI导向的HIFU增效剂包括介孔纳米颗粒、分散在所述介孔纳米颗粒中的锰的氧化物的纳米颗粒以及负载在所述介孔纳米颗粒中的用于HIFU增效的客体分子。采用本发明专利技术，锰的氧化物和介孔空心纳米材料结合，可很好地利用材料的成像功能为锰基MRI精确定位肿瘤部位，生物相容性好。此外，介孔材料的大空腔结构可负载于HIFU增效的全氟己烷，可以提高HIFU的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及纳米材料
，特别涉及医用纳米生物材料
，具体涉及一种用作MRI导向的HIFU增效剂的介孔二氧化硅空心纳米材料及其制备方法。
技术介绍
目前无创治疗的理念已经成为未来医学发展的新方向。超声疗法是向组织中沉积声能的最小侵入或非侵入性方法。高强度聚焦超声(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU)作为最具有代表性的非侵入性和非放射性新型治疗模式，目前已经在临床上针对某些疾病(诸如子宫肌瘤)取得了巨大的成功。然而，HIFU在肿瘤特别是恶性肿瘤(癌症)的手术治疗上还没有得到广泛的应用。要解决这一难题，有两个关键点必须要得到有效的解决一个就是如何利用目前临床广泛使用的成像系统(诸如超声成像(US)、核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、CT、PET、X光等等)对病变部位进行高质量的成像，为HIFU的超声能量聚焦提供高质量的图像依据；另一个是在对病变部位进行精确的定位后，在利用HIFU进行无创手术时， 如何有效地提高HIFU的治疗效果，即如何在低超声功率下能得到高效的治疗效果。因为引入高的超声功率往往会带来声通道上组织的损伤。目前针对这两个问题主要是通过对MRI 和HIFU的仪器的更新和升级来进行精确定位和强化治疗的效果，然而这需要付出高昂的费用，而效果却不尽如人意。另外，寻找合适的增效方法也是HIFU技术临床应用中需要解决的重要环节。目前商业化的针对HIFU无创手术治疗的引导方式主要有两种超声成像(US)引导和核磁共振成像(MRI)引导。相比较而言，MRI由于具有非侵入诊断、高分辨解剖学成像和定量评估发病机理等优点，因此比超声成像具有更广泛的应用前景，在临床上也得到了广泛的应用。目前临床广泛使用的MRI造影剂主要为钆(Gd)基的配合物。但是，由于Gd非人体必须的元素，因此其潜在的毒性问题也越来越引起人们的关注。另一方面，由于Mn离子元素参与人体多种酶的代谢、促进铜和某些维生素的使用、促进骨的钙化过程和促进蛋白质的吸收，是人体必须的元素之一。因此Mn元素具有比Gd元素更好的生物相容性。更重要的是，Mn和Gd —样，具有作为MRI造影剂的性能。然而，由于Mn不易形成配合物，且变价较多，其MRI成像的性能一直远远都不如Gd剂，因此在临床上的推广也一直受到限制。 因此，如果能解决Mn基造影性能差的问题，其在临床上的应用必将比Gd剂更加广泛，而且更加安全。介孔纳米材料，例如介孔二氧化硅空心纳米材料具有巨大的空腔纳米结构、高比表面积、大孔容、可以负载客体分子而可用于吸附剂、催化剂载体和药物载体等相关领域。 例如CN100998335A公开一种核壳结构的稀土纳米抗菌剂，其包括球形介孔二氧化硅作为载体以及抗菌剂。近年来介孔二氧化硅空心纳米材料在生物医药领域的应用研究引起了广泛关注，特别是作为抗癌药物传输体系有望实现临床应用，然而目前对于利用纳米生物材料对HIFU治疗进行增效的研究还未见报道，更无相关专利可寻。而且，介孔二氧化硅纳米3材料真正使用前必须全面深入了解其包括毒性、降解性等在内的一系列生物相容性问题。 然而，在这方面国际上的基础研究工作的报道还十分有限。可喜的是，最近，中科院上海硅酸盐研究所施剑林等在介孔二氧化硅纳米材料的生物相容性基础研究和生物医学应用研究方面取得了一系列创新性研究成果从体外到体内、从细胞到活体组织和血液，系统考察了介孔二氧化硅纳米材料的生物降解性、细胞毒性、血液相容性、药代动力学和组织相容性，证明了介孔二氧化硅纳米材料具有良好的生物相容性，为其在生物医药领域的应用研究提供了重要的生物安全性参考资(Biomaterials 2010, 31， 1085; Biomaterials 2010， 31， 3335; Biomaterials 2010， 31， 7785; Small 2009， 5， 2722; Small 2010， DOI 10. 1002/smll. 201001459)。
技术实现思路
面对现有技术存在的上述问题，本专利技术人经过锐意的研究，意识到近几年发展起来的纳米技术可以有效地解决这一问题。即、介孔纳米材料，尤其是生物相容性好的介孔二氧化硅空心纳米材料可能对MRI导向的HIFU治疗进行增效。针对上述现有技术存在的锰基造影剂成像性能不佳的问题。本专利技术人认识到若能均勻地分散Mn的顺磁中心，可能提高Mn基MRI造影剂的造影性能。因为MRI成像原理，T1 成像时T1缩短的过程要求氢质子与造影剂的顺磁部分直接作用，即水分子的氢核要尽可能地接近磁性中心达到弛豫增强。因此，要提高Mn基造影剂的MRI成像性能，一个解决的办法就是能把Mn的磁性中心尽可能地与水分子接触，而介孔材料的结构特点可以使得这个问题得到很好的解决。即、利用介孔的大比表面积和孔容均勻地分散Mn的顺磁中心，可以使得Mn基的MRI造影剂的性能得到很大的提高。此外，本专利技术人还意识到介孔纳米材料由于具有大的空腔结构(空心球)，可以负载大量的客体分子有望用于HIFU增效。此外，空腔结构和孔道结构还可以赋予该纳米材料药物包覆和传输的性能，使得化疗和HIFU治疗一体化成为可能。在此，本专利技术提供一种MRI导向的HIFU增效剂，包括介孔纳米颗粒、分散在所述介孔纳米颗粒中的锰的氧化物的纳米颗粒以及负载在所述介孔纳米颗粒中的用于HIFU增效的客体分子。采用本专利技术，锰的氧化物和介孔空心纳米材料结合，可很好地利用材料的成像功能为锰基MRI精确定位肿瘤部位，生物相容性好。锰的氧化物MnOx原位均勻分散在介孔材料的孔道中，利用介孔材料大的表面积和孔容以及可调的孔径大小可以均勻地分散锰的顺磁中心，增加水分子与锰的顺磁中心的接触机会，从而提高核磁共振成像的造影能力。此外，介孔材料的大空腔结构可负载于HIFU增效的全氟己烷，可以提高HIFU的治疗效果。在本专利技术中，所述介孔纳米颗粒可为介孔二氧化硅空心纳米颗粒。选用生物相容性优良的介孔二氧化硅空心纳米颗粒可进一步提高了本专利技术的临床应用性。又，所述介孔二氧化硅空心纳米颗粒的粒径可为100 lOOOnm，孔径可为2. 5 5nm。这种大比表面积和大孔径的空心载体结构可以更高效地负载大量的锰的氧化物和客体分子用于HIFU增效。例如在本专利技术的一个优选示例中，所述锰的氧化物可为所述介孔纳米颗粒质量的3 10%。在又一个优选示例中，所述用于HIFU增效的客体分子为所述介孔纳米颗粒质量的19Γ10%。又，本专利技术的MRI导向的HIFU增效剂还可包括负载在所述介孔纳米颗粒中的抗肿瘤药物。空腔结构和孔道结构可以赋予该纳米材料药物包覆和传输的性能，使得化疗和 HIFU治疗一体化成为可能。所述抗肿瘤药物包括但不限于阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、米托蒽醌、环磷腺苷、环磷酰胺、培洛霉素、硝卡介、亚胺醌、阿柔比星、卡莫司汀、替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫氟、替加氟、放线菌素D、丝裂霉素、安吖啶、安磷汀、顺钼、阿拉瑞林、安鲁米特、氮芥中的一种或两种以上的混合物。另一方面，本专利技术提供一种制备上述MRI导向的HIFU增效剂的方法，包括步骤A 高锰酸钾与所述介孔纳米颗粒的孔道中的还原性表面活性剂发生氧化还原反应以使锰本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种ＭＲＩ导向的ＨＩＦＵ增效剂，其特征在于，包括介孔纳米颗粒、分散在所述介孔纳米颗粒中的锰的氧化物的纳米颗粒以及负载在所述介孔纳米颗粒中的用于ＨＩＦＵ增效的客体分子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，陈航榕，施剑林，
申请(专利权)人：中国科学院上海硅酸盐研究所，
类型：发明
国别省市：31