糖尿病和代谢综合征的治疗制造技术

经肠施用的除胰淀素(amylin)外的降钙素家族成员(尤其是降钙素本身)有效治疗I型糖尿病、II型糖尿病或代谢综合征，减轻胰岛素抵抗以及降低血清葡萄糖水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖尿病和代谢综合征的治疗本专利技术涉及用于治疗糖尿病(I型和II型)和代谢综合征的材料和方法。全世界大约有2. 5亿糖尿病患者，预计该数字在未来二十年将翻倍。超过90%的该人群患有2型糖尿病(T2DM，type 2 diabetes mellitus)。据估计，对患有T2DM的或处于显性T2DM前的阶段的人，目前仅诊断出其中的50-60%。T2DM是异质性(heterogeneous)疾病，其特征为糖和脂肪代谢异常。T2DM的病因是多因素的，包括影响β-细胞功能和组织(例如肌肉、肝、胰和脂肪组织)中胰岛素敏感性的遗传和环境要素两者。因此，观察到胰岛素分泌的减少，并伴有进展性的细胞功能降低和慢性胰岛素抵抗。胰内分泌无力补偿外周胰岛素抵抗导致了高葡萄糖血症和临床上糖尿病的发病。目前认为，组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗是T2DM的主要病理生理决定因素。最佳T2DM干预的成功标准是血液葡萄糖水平的降低，其可以是血液葡萄糖水平的长期降低和耐受食物摄入后高血液葡萄糖水平的能力提高两者，它们由较低的葡萄糖水平峰值和较快的清除来描述。在这两种情况下，对β-细胞胰岛素输出与功能的压力都较小。控制T2DM的一种方法是使用肠促胰岛素激素(incretin hormone)、胰高血糖素样肽Kglucagon-like Peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), W 泌细胞产生的，它们刺激胰岛素的产生。GLP-I作为糖尿病的临床治疗是无效的，因为它的体内半衰期非常短。肠促胰岛素的药理合成的例子是艾塞那肽(Exenatide)和利拉鲁肽 (Liraglutide)，其表现出类似于人GLP-I的生物学特性，但半衰期更长。然而，这些GLP-I 类似物与几种副作用相关，例如，罕见但却危险的患胰腺炎的副作用和心血管作用。1988年提交的ΕΡ0309100指出胰淀素(amylin)可与胰岛素一起分泌，并根据其提出了用于治疗I型糖尿病的包含胰淀素激动剂(例如胰淀素本身和胰岛素)的肠胃外组合物。所提出的胰淀素的作用是防止作为胰岛素治疗作用而发生的低血糖。据称胰淀素降低糖原合成的速率。Gomez-Foix等报道，胰淀素和CGRP在分离的大鼠肝细胞中发挥抗胰岛素作用，补充了之前胰淀素和CGRP抑制胰岛素分泌的报道。W089/06135提出，阻断胰淀素作用的化合物(胰淀素拮抗剂)在治疗II型糖尿病中有用。可用作胰淀素拮抗剂的化合物是胰淀素激动剂的交联形式。据称胰淀素具有使胰腺β细胞释放更少胰岛素的作用，并且通过使肌肉细胞对胰岛素信号不应答，胰淀素还使骨骼肌的基础糖原合成和胰岛素刺激糖原合成均大幅减少。W093/10146公开了某些用于治疗I型糖尿病和低血糖的用作肠胃外试剂的胰淀素激动剂。据称在I型糖尿病中，胰淀素水平严重降低或不存在。同样，建议用胰淀素激动剂来预防胰岛素治疗所引起的低血液葡萄糖。EP0717635B1/W095/07098提出胰淀素具有升高血糖的作用，但公开了其也可降低胃动力和减缓胃排空，从而降低而非提高餐后血浆葡萄糖水平。因此，该文件教导了用于该目的的胰淀素激动剂，但特别排除了降钙素。US7399744公开了胰淀素或胰淀素激动剂用于调节身体脂肪的用途。在测试中，用渗透泵给大鼠递送的胰淀素使高脂饮食喂养大鼠的体重增加减少。给出降钙素(包括硬骨鱼降钙素)作为适合的激动剂实例，但没有给出与其用途相关的数据。因此，目前认为可注射的胰淀素是T2DM血糖控制的可行方法，因为其潜在地抑制餐后胰高血糖素分泌和胃排空，减少食物摄入，并因此生理性调节糖的吸收。一种胰淀素类似物普兰林肽O^ramlintide)(或Symlin)已被批准用于治疗也使用胰岛素的1型和2型糖尿病患者。普兰林肽治疗降低平均血糖水平，并显著降低了糖尿病患者餐后血糖的病理性升高。普兰林肽治疗也使体重降低，并允许患者使用更少的胰岛素。US2009/0018053简要地提出了在胃肠道中释放普兰林肽用于治疗糖尿病的普兰林肽肠溶包衣制剂。胰淀素是降钙素家族的一部分，降钙素家族由降钙素、α-降钙素基因相关肽 (a -calcitonin gene-related peptide, α CGRP)、β CGRP、肾上腺髓质素和胰淀素组成。 这组独特的肽共有具有N末端二硫桥环的保守三级结构。在哺乳动物中，这些肽通过两个密切相关的II型GPCR(降钙素受体和降钙素受体样受体)和三个独特的受体活性调节蛋白(receptor activity-modifying protein, RAMP)进行信号传导。因此，由于受体共享和趋异进化，使用这些小信号分子的任一种可对多种器官产生更多效的作用。降钙素(calcitonin，CT)是由甲状腺的滤泡旁细胞(C细胞)产生的天然肽激素，其分泌应答于血清中的钙过量。CT通过直接结合到破骨细胞表面上其的受体来减少破骨细胞重吸收。CT被批准用于骨质疏松、恶性肿瘤相关高钙血症、佩吉特氏病(Paget’ s disease)的治疗，所述疾病都涉及加速的骨转换。最近在文献中描述了降钙素的一种口服形式。已有很多关于在动物和人中(可能除了在I型糖尿病患者中)施用降钙素产生致糖尿病作用的报道。首先对于动物和体外研究，Lupulescu在1974年报道，无论是每天一次施用或三次施用一个月，给兔注射施用大剂量(600MRC U/月或50MRC U/单剂量)的合成鲑鱼降钙素引起禁食后测定的葡萄糖水平显著降低。其机制目前未知，并且尚无在葡萄糖耐量测试后或正常饲喂期间/之后对葡萄糖水平的作用的研究。他们提出当给大鼠、兔或小鼠施用猪降钙素时，Aldred等1968未观察到类似结果。Greeley在1989年报道，对大鼠脑室内施用鲑鱼降钙素增加葡萄糖刺激的胰岛素释放，然而，葡萄糖的血浆水平不只依赖于胰岛素，其他研究(如下)提示，除了增加胰岛素之外，降钙素也增加胰高血糖素水平，其超过了胰岛素增加的影响从而造成葡萄糖水平的升高。Pittner在1997年报道，对大鼠肝细胞和其他细胞测试胰淀素、降钙素基因相关肽或者大鼠或鲑鱼降钙素时几乎没有作用。Yoimg等在1995年报道，在大鼠和小鼠中，以静脉内推注注射鲑鱼降钙素导致空腹血浆葡萄糖的升高，大鼠降钙素的作用较小。在低血糖大鼠中，降钙素比胰高血糖素产生更大的血糖恢复，而联合使用时，其协同增加胰高血糖素所产生的血糖恢复。Yoimg在2005年总结了在动物中胰淀素(详细总结)和鲑鱼降钙素(总结内容较少)对葡萄糖和乳糖水平的作用。他报道了对禁食动物肠胃外施用胰淀素和鲑鱼降钙素均导致葡萄糖水平升高，降钙素产生更强的葡萄糖增加作用，但该作用在人类中轻微或不存在。他还报道，在临对大鼠进行口服糖耐量测试之前肠胃外施用胰淀素降低葡萄糖的增加。 因此在这方面显然的是，胰淀素和鲑鱼降钙素在大鼠中表现不同，如已公认的那样，肠胃外施用降钙素在口服糖耐量测试中产生增加的葡萄糖最大值。Chelikani等在2007年报道，通过输注或重复注射对动物慢性施用食欲抑制物对食物摄入或体重未产生持久的作用。尽管急性肠胃外施用鲑鱼降钙素在大鼠或小鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．用于经肠施用的药物制剂，其用于治疗Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病或代谢综合征，或用于减轻胰岛素抵抗，或用于降低不期望的高空腹血清葡萄糖水平，或用于降低不期望的高峰值血清葡萄糖水平，或用于降低不期望的高峰值血清胰岛素水平，所述制剂包含活性化合物，其为除胰淀素外的降钙素家族成员、除经修饰胰淀素外的经修饰降钙素家族成员或降钙素受体激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫滕·阿塞尔·卡尔斯达尔，克劳斯·克里斯蒂安森，
申请(专利权)人：北欧生物科技公司，
类型：发明
国别省市：DK