本发明专利技术涉及有机化学领域，并特别是涉及罗苏伐他汀制备中的关键中间体N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I)、N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(II)和N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III)的制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备N44-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法，这些化合物可用作制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体。本专利技术还涉及其中将上述化合物用作中间体的方法。
技术介绍
(N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶_2_基)_N_甲基甲磺酰胺)、(N-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)和 N-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是合成罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的可行的中间体。化学上描述为双嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的罗苏伐他汀钙是合成的降脂物质，其作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)起作用。HMG-CoA还原酶抑制剂通常还称作“他汀”。他汀是用于降低具有患心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)微粒浓度的有治疗效力的药物。因此，将罗苏伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。EP 521471A1公开了罗苏伐他汀及其制备方法，尤其是包括用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂还原其适当的酯衍生物来制备N44-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤的方法。此外，W02008/059519A2也报道通过利用DIBAL-H还原其适当的酯得到的 N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。国际专利申请TO2007/017117A1描述了经由N-0-(4-氟苯基)_5_(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。所述中间体通过利用HBr作为亲核基团的来源亲核取代N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)_6_异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺来制备。本专利技术的目的是提供制备氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的改进方法，从而提供用于制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的有用中间体。专利技术概述本专利技术的目的分别通过下述方法和用途解决根据权利要求1、9、13和15的制备 N- (4- (4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N- (4- (4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N- (4- (4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法，根据权利要求11和17的制备罗苏伐权利要求1.用于制备式II化合物的方法，2.根据权利要求1的方法，其中所述溴化使用N-溴代酰胺作为溴化剂来进行，优选地， N-溴代酰胺选自N-溴代乙酰胺、N, N- 二溴代苯磺酰胺类、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺、3-溴-乙内酰脲和1，3_ 二溴_5，5- 二甲基乙内酰脲， 更优选N-溴代琥珀酰亚胺。3.根据权利要求2的方法，其中溴化剂的起始量是基于化合物I的摩尔化学计算量的约1至约3倍，优选约1. 2至约2. 5倍，更优选约1. 4至约2. 2倍，并特别是约2倍。4.根据前面权利要求中任何一项的方法，其中所述溴化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类和乙腈或其混合物，有机溶剂优选是乙腈。5.根据权利要求1-4的方法，其避免使用HBr和PBiv6.根据权利要求5的方法，其中所述紫外辐射具有约200-400nm、优选约310nm的波长。7.根据权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述的溴化在0°C-90°C、优选 10°c -65°c、更优选15°C -35°c并特别是19°C _25°C的温度进行。8.根据前面权利要求中任何一项的方法，其还包括优选通过结晶，更优选通过用MTBE/己烷混合物进行结晶，来纯化式II化合物的步骤。9.制备式I化合物的方法10.根据权利要求9的方法，其中式I化合物作为除选自式XI或式XI’化合物之外的产物获得，11.用于制备罗苏伐他汀的方法，其包括 (a)使式IX或式XI’化合物12.根据权利要求11的方法，其中在各自用于步骤(d)之前，在步骤(b)中，将得到的反应产物分别分离为式I化合物和选自式XI或式XI’的化合物。13.用于制备式III化合物的方法，14.根据权利要求13的方法，其中所述水解在无机碱优选碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、更优选NaHCO3存在下进行。15.用于制备式III化合物的一锅法，16.根据权利要求13-15中任何一项的方法，其还包括优选通过结晶，更优选通过用 MTBE/己烷混合物进行结晶，来纯化式III化合物的步骤。17.用于制备罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的药学上可接受的盐的方法，其包括下述步骤a)完成根据权利要求9的用于制备式I化合物的方法，完成根据权利要求1-8中任何一项的用于制备式II化合物的方法，或者完成根据权利要求13-16中任何一项的用于制备式III化合物的方法，和b)使式I、II或III化合物分别历经用于生成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的其它合成步骤。18.用于制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀的药物组合物的方法，其包括下述步骤a)根据权利要求17的方法制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐，和b)将所述制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。19.用于制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀的药物组合物的方法，其包括下述步骤a)根据权利要求10-12中任何一项的方法制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐，和b)将所述制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。20.根据权利要求9、权利要求1-8中任何一项或者权利要求13-16中任何一项的方法制备的式I、II或III化合物用于制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。全文摘要本专利技术涉及有机化学领域，并特别是涉及罗苏伐他汀制备中的关键中间体N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I)、N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(II)和N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III)的制备。文档编号A61P3/06GK102365272SQ201080014893 公开日2012年2月29日 申请日期2010年2月1日 优先权日2009年2月2日专利技术者J·科斯莫尔勒吉, Z·卡萨尔 申请人:力奇制药公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．用于制备式ＩＩ化合物的方法，该方法包括下述步骤：提供式Ｉ化合物：和通过溴化将式Ｉ化合物转化成为式ＩＩ化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z·卡萨尔，J·科斯莫尔勒吉，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：SI
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