本发明专利技术涉及到针对丙型肝炎病毒(HCV)具有抗病毒活性并且能够有效的用于对所述的丙型肝炎病毒(HCV)感染进行治疗的环孢菌素类似物。更为具体的，本发明专利技术涉及到新的环孢菌素类似物化合物，含有这种化合物的组合物以及使用所述的化合物和组合物的方法，以及用于制备这样的化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及到新的环孢菌素类似物，所述的环孢菌素类似物针对丙型肝炎病毒 (HCV)具有抗病毒活性并且能够有效的用于对所述的丙型肝炎病毒(HCV)感染进行治疗。 更为具体的，本专利技术涉及到新的环孢菌素类似物化合物，含有这种化合物的组合物以及使用所述的化合物和组合物的方法，以及用于制备这样的化合物的方法。专利技术的背景在世界范围内，发生丙型肝炎病毒(HCV)的感染成为人类肝脏疾病的一个主要的原因。在美国，大约有450万的美国人存在丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染。尽管只有30% 的急性感染是存在症状的，超过85%的被感染个体形成了慢性的、持久性的感染。在1997 年，美国针对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗成本被评估为6亿美元。在世界范围内有超过2亿的人被评估为患有慢性的感染。丙型肝炎病毒(HCV)的感染被认为是构成全部慢性肝脏疾病中的40-60%以及全部肝脏移植中的30%的原因。在美国，慢性的丙型肝炎病毒(HCV)感染成为全部的肝硬化、末期阶段的肝脏疾病、以及肝癌中的30%的原因。据美国疾病防治中心(CDC)的评估，到2010年为止，由于丙型肝炎病毒(HCV)而导致的死亡数量将最低程度的增加至38000/年。在研发抗丙型肝炎病毒(HCV)治疗剂的过程中存在相当多的障碍，所述的障碍包括，但不局限于，所述的病毒的持久性，在宿主体内的复制过程中所述的病毒所具有的遗传多样性，所述的病毒发展成为药物抗性突变体的高发生率，以及用于丙型肝炎病毒(HCV) 的复制及发病机理的可再生性传染性培养系统以及小动物模型的缺乏。在大部分的情形中，假定所述的感染具有温和的过程以及所述的肝脏具有复杂的生物学性质，必需对抗病毒的药物进行仔细的考虑，其中所述的抗病毒药物可能具有显著的副作用。由于所述的病毒表面抗原存在高度的可变性，多种病毒基因型的存在，以及免疫性所具有的已经证实的特异性，在不久的将来研发出一种成功的疫苗是不太可能的。只有两种已经被认可的用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗方法是目前可以利用的。所述的最初的治疗方案总的来说包括一个3-12个月的静脉内干扰素-α (IFN-α)的过程，而一种新近被批准的第二代治疗方法包括利用干扰素-a (IFN-a)以及通用型抗病毒核苷模拟物所进行的协同治疗，其中所述的通用型抗病毒核苷模拟物例如是利巴韦林(ribavirin)。上述两种治疗方法均需要遭受与干扰素相关的副作用以及抵抗丙型肝炎病毒(HCV)感染的低功效。由于已有的治疗所存在的差的耐受能力以及令人失望的功效，对有效的抗病毒试剂的研发存在需求，其中所述的抗病毒试剂用于进行丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗。环孢菌素A(CsA)，是一种从真菌！"olypocladium injIaturn中分离出来的中14性的环状的i^一氨基酸多肽，并且目前已经作为Neoral以及新山地明(sandimmunem) (Novartis，巴塞尔，瑞士)在商场上被售卖，其已经被广泛的用于对器官移植的排异反应进行预防。环孢菌素A以及环孢菌素的类似物所具有的免疫抑制活性的分子基础是从所述的环孢菌素(Cs)分子向所述的细胞内的被动扩散开始的，在此之后与其细胞内受体进行结合，其中所述的细胞内受体是亲环素A(CypA)。亲环素A(CypA)属于一种蛋白质家族，所述的蛋白质家族能够催化顺式-反式肽基-脯氨酰基的异构化作用，即，肽基脯氨酰基顺反异构酶，其中所述的异构化作用是蛋白质折叠中的一种速度受限的步骤。环孢菌素A(CsA) 以及其他的环孢菌素类似物能够与所述的亲环素A(CypA)的活性位点进行结合。然而，并不认为免疫抑制作用是由于亲环素A(CypA)的肽基脯氨酰基顺反异构酶活性的抑制作用而引发的。所述的环孢菌素A-亲环素A复合物所具有的靶向是一种钙离子-钙调素依赖性的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白质磷酸酶，钙调磷酸酶。在应答抗原呈递的T细胞中，细胞内钙离子的增加能够激活钙调磷酸酶，所述的钙调磷酸酶随后对所述的转录因子进行脱磷酸化作用，其中所述的转录因子被称为活化T细胞的核因子(“NFAT”)。经过脱磷酸化作用的活化T细胞的核因子(NFAT)经受了一种分子变化，例如，允许其穿透进入到所述的核子之中的均二聚化作用，并且能够促进所述的T细胞活化基因的表达。环孢菌素A(CsA)以及其他的免疫抑制性环孢菌素衍生物能够抑制钙调磷酸酶，这导致了对细胞因子基因所具有的表达的抑制作用，能够促进T细胞的活化以及增殖作用，S卩，免疫抑制性活性，其中所述的细胞因子基因例如是白细胞介素-2 (IL-2)。已经报道了环孢菌素A以及某些衍生物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，参见 Watashi等人于2003年在H印atology《肝脏病学》，第38卷，第U82-1288页中发表的文章，Nakagawa等人于2004年在Biochem. Biophys. Res. Commun.《生物化学与生物物理学研究通讯》，第313卷，第42-7页中发表的文章，以及Shimotohno和K. Watashi于2004年在American Transplant Congress《美国移植大会》摘要No. 648中发表的文章(American Journal of Transplantation《美国移植杂志》2004年，第4卷，主题s8，第1-653页)。所述的Nakagawa等人的文章中的作者指出某些伴随性的活性，例如亲环素所具有的那些活性，对于所述的病毒蛋白质的加工以及成熟而言并且对于病毒的复制作用而言可能是至关重要的。具有丙型肝炎病毒(HCV)活性的环孢菌素衍生物可以通过具有下述编号的国际公开文献中知晓No. WO 2005021028, WO 2006-039668, WO 2006/038088, WO 2006/039688, WO 2007/112352, WO 2007/112357, WO 2007/112345，以及 WO 2007/041631。一种随后的控制性临床试验表明，环孢菌素A与干扰素α 2b的组合与干扰素的单独治疗相比而言是更为有效的，特别是在具有高度的病毒负载的患者中(参见Inoue等人 (于2003年)在J. (Gastroenterol.《胃肠肝病学杂志》38 :567-752中发表的文章“Combined Interferon α 2b and Cyclosporin A in the Treatment of Chronic Hepatitis C Controlled Trial《组合的干扰素α 2b以及环孢菌素A在慢性丙型肝病中的治疗控制性试验》”)。PCT国际专利公开号No. WO 2006/005610中近来描述了环孢菌素A以及聚乙二醇化的干扰素的组合使用，用于对丙型肝炎病毒的感染进行治疗。除此之外，PCT国际专利公开号No. WO 2005/021028中涉及到非免疫抑制性环孢菌素的用途，用以对丙型肝炎病毒 (HCV)障碍进行治疗。同样的，Paeshuyse等人(于2005年)在Antiviral Research《抗病毒研究》65 (3) :A41 中发表的文章“Potent and Selective Inhibition of Hepat本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．由下述的结构式所表示出的化合物：或者是上述化合物的药物学可接受性的盐，酯或者前体药物，其中：Ｘ是ＯＨ或者是ＯＡｃ；Ｂ是其中，Ｒ１选自：ａ）Ｒ１１，其中Ｒ１１选自：１）氢；２）氘；３）Ｃ１－Ｃ８烷基；４）被取代的Ｃ１－Ｃ８烷基；５）Ｃ２－Ｃ８烯基；６）被取代的Ｃ２－Ｃ８烯基；７）Ｃ２－Ｃ８炔基；８）被取代的Ｃ２－Ｃ８炔基；９）Ｃ３－Ｃ１２环烷基；１０）被取代的Ｃ３－Ｃ１２环烷基；１１）芳基；１２）被取代的芳基；１３）杂环烷基；１４）被取代的杂环烷基；１５）异芳基；或者１６）被取代的异芳基；ｂ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；ｄ）－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－Ｔ－Ｒ１２，其中Ｔ是－Ｏ－或者是－Ｓ－并且Ｒ１２选自：１）Ｃ１－Ｃ８烷基；２）被取代的Ｃ１－Ｃ８烷基；３）Ｃ２－Ｃ８烯基；４）被取代的Ｃ２－Ｃ８烯基；５）Ｃ２－Ｃ８炔基；６）被取代的Ｃ２－Ｃ８炔基；７）Ｃ３－Ｃ１２环烷基；８）被取代的Ｃ３－Ｃ１２环烷基；９）芳基；１０）被取代的芳基；１１）杂环烷基；１２）被取代的杂环烷基；１３）异芳基；或者１４）被取代的异芳基；ｅ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４），其中Ｒ１３以及Ｒ１４各自独立的选自Ｒ１１并且Ｒ１１是如上文中所定义的或者Ｒ１３与Ｒ１４与连接它们的Ｎ一同形成了一个被取代的或者未被取代的杂环烷基；ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１；ｇ）－Ｃ（Ｓ）Ｏ Ｒ１１；ｈ）－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；ｉ）－Ｃ（Ｓ）Ｓ Ｒ１１；并且ｊ）Ｒ１５，其中Ｒ１５选自：１）－Ｍ－Ｒ１１，其中Ｍ选自：ｉ．Ｃ１－Ｃ８烷基；ｉｉ．被取代的Ｃ１－Ｃ８烷基；ｉｉｉ．Ｃ２－Ｃ８烯基；ｉｖ．被取代的Ｃ２－Ｃ８烯基；ｖ．Ｃ２－Ｃ８炔基；ｖｉ．被取代的Ｃ２－Ｃ８炔基；ｖｉｉ．Ｃ３－Ｃ１２环烷基；以及ｖｉｉｉ．被取代的Ｃ３－Ｃ１２环烷基；２）－Ｍ－ＮＲ１６Ｒ１１，其中Ｒ１６是Ｒ１１并且Ｒ１１是如上文中所定义的，或者Ｒ１６以及Ｒ１１与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；３）－Ｍ－Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１，其中ｍ＝０，１，或者２；４）－Ｍ－ＯＲ１１；５）－Ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；６）－Ｍ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；７）－Ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２；８）－Ｍ－ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，其中Ｒ１７是Ｒ１１；９）－ＭＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２；１０）－Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１１；１１）－Ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）－ＯＲ１１；１２）－Ｍ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１１；１３）－Ｍ－ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１１，其中Ｒ１１以及Ｒ１６是如上文中所定义的或者Ｒ１６以及Ｒ１１与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；１４）－Ｍ－Ｃ（Ｓ）ＳＲ１１；１５）－Ｍ－ＯＣ（Ｓ）ＳＲ１２；１６）－Ｍ－ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２；１７）－Ｍ－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１１，其中Ｒ１１以及Ｒ１６是如上文中所定义的或者Ｒ１６以及Ｒ１１与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；１８）－Ｍ－ＣＨ＝Ｎ－ＯＲ１１；１９）－Ｍ－ＣＨ＝Ｎ－ＮＲ１６Ｒ１１，其中Ｒ１１以及Ｒ１６是如上文中所定义的或者Ｒ１６以及Ｒ１１与连接它们的氮原子一同形成了被取代的或者未被取代的杂环烷基；Ａ是乙基，１－羟基乙基，异丙基或者是正丙基；Ｗ以及Ｖ各自独立的为空键，－Ｏ－或者－Ｓ（Ｏ）ｍ－，其中ｍ＝０，１，或者２；Ｒ２是Ｒ１；Ｒ３选自甲基，乙基，烯丙基以及丙基；Ｒ４以及Ｒ５各自独立的选自：氢，甲基，乙基，烯丙基，丙基以及异丙基。Ｒ６是Ｒ１；并且Ｎ以及ｎ’各自独立的为０，１或者２。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：柯日新，王国强，龙江，高旭日，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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