本发明专利技术涉及氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物、其用于制备包含它的药物组合物的用途、使用所述组合物治疗疾病的方法以及制备所述氧肟酸衍生物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的氧肟酸衍生物，更具体地涉及具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的新氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物、其用于制备包含它的药物组合物的用途、使用所述组合物治疗疾病的方法以及制备新的氧肟酸衍生物的方法。
技术介绍
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性涉及许多种疾病状态，例如癌症(Marks等人， Nature Reviews, 1，194-202，2001)、囊性纤维化病(Li. S.等人，J. Biol. Chem.，274， 7803-7815，1999)、亨廷顿舞蹈症(Steffan, J. S.等人，Nature，413，739-743，2001)和镰状细胞贫血(Gabbianelli.M.等人，Blood，95，3555-3561，2000)。因此，已经积极地开展了关于组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC)的转录调控的研究，所述研究涉及染色质结构。已知，组蛋白乙酰基转移酶是催化组蛋白N-端尾部的乙酰化以造成不稳定的染色质结构的酶，然而，组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白除去乙酰基以稳定染色质结构，从而干扰转录因子达到靶基因，由此抑制转录活动。组蛋白的乙酰化受到催化从组蛋白的赖氨酸残基除去乙酰基的组蛋白脱乙酰基酶的调控。如果乙酰基与组蛋白连接，则会刺激参与抑制癌症的蛋白质的表达，但是，如果从组蛋白除去所述乙酰基，则会抑制参与抑制癌症的蛋白质的表达。因此，抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 活性导致细胞周期停止、抑制血管形成、免疫调节、细胞死亡等。换句话说，如果抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性，则会抑制与体内癌细胞的存活有关的因子的活性，而且会增强与癌细胞的死亡有关的因子的活性，从而会诱导癌细胞的死亡。关于组蛋白修饰酶的最近的研究表明组蛋白脱乙酰基酶在肿瘤形成中起重要作用。克隆的具有11个成员的HDAC(其由人类表达)在几种肿瘤细胞中过度表达，而且在该状态下，肿瘤抑制因子例如P53和p21的表达被抑制了，但是肿瘤激活因子例如缺氧诱导的因子-1和血管内皮生长因子(VEGF)的表达被上调了。特别地，在患有神经变性疾病如阿尔兹海默氏病的患者中观察到由组蛋白脱乙酰基酶调控的微管蛋白乙酰化降低。因此，已经公认抑制组蛋白脱乙酰基酶活性可用于治疗癌症和其他疾病。实际上， 通过特异性抑制剂抑制组蛋白脱乙酰基酶活性导致分子和细胞水平的蛋白质乙酰化、特异性基因的表达以及细胞形态学、增殖和迁移的改变。迄今发现的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂根据它们的结构可以分为4类1)短链脂肪酸类(例如丁酸和丙戊酸)；2)氧肟酸类(例如曲古抑菌素A、SAHA和Oxamflatin)； 3)环肽类(例如缩酚酸肽和Trapoxin)；和4)苯甲酰胺类(例如MS-275、MGCD 0103和 CI-994) (International Journal of oncology 33，637-646，2008)。这些组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(SAHA、Pyroxamide, Scriptide, Oxamflatin、NVP-LAQ-824、CHAP 和 MS-275) 在动物模型和培养基中有效地诱导各种转化的细胞的生长抑制、分化和凋亡(Marks，P. A 等人，Curr Opin. oncol. 2001，13,477-483)，而且，已经在临床试验中评价了 HDAC抑制剂例如 SAHA、NVP-LAQ-824 和 MS-275 对各种癌症疾病的治疗(Johnstone. R. W Nat. Rev. Drug Discov. 2002，1,287-299)。目前已知的HDAC抑制剂化合物的典型实例包括氧肟酸化合物，例如 SAHA (US 771760, Zolinza, Vorinostat), PXDlOl (WO 02/30879, Belinostat) 和 LBH589 (WO 02/22577，Panobinostat)，和苯甲酰胺化合物，例如 MS275 (EP 847992)和 MGCDO103 (W0 04/69823)。在这些化合物中，SAHA，一种典型的HDAC抑制剂，于2006年10月被US FDA批准，并已经用于治疗表皮T细胞淋巴瘤(CTCL)。可以应用SAHA的疾病的范围得到了进一步的扩展，但是已知SAHA的效力不够充分(Cancer Res 2006，66，5781-5789)。尽管迄今已经报道了许多HDAC抑制剂，但是仍然需要克服上述缺点(Mol Cancer Res, 5，981，2007)的选择性更强、更有效的HDAC抑制剂。本申请的专利技术人已开展了许多研究以开发用于治疗上述疾病的药剂，并因此已经开发了完全不同于已知化合物的衍生物，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供新的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病的药物组合物和使用所述组合物预防或治疗所述疾病的方法，所述组合物包含新的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。本专利技术的又一个目的是提供制备新的氧肟酸衍生物的方法。技术方案根据本专利技术的一个方面，提供了由以下式I表示的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物权利要求1.由以下式I表示的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物2.权利要求1的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中R1是吲哚基或吲唑基，其是未取代的或者被选自Cp6烷基、甲酰基、氨基、硝基、硫甲基、羟基、Cp6烷氧基、腈基、羧基、卤素、三氟甲基、-O-CF3、-C(O)-R5, -S(O2)-R5和3.权利要求2的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中Ar是未取代的或者被选自Cp6烷基、氨基、硝基、硫甲基、羟基、腈基、羧基、CV4 烷氧基、芳基CV4烷氧基、卤素、三氟甲基、-O-CF3、苯基和苯氧基的一个或多个取代基取代的苯基。4.权利要求3的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中η是3，Ar是未取代的苯基，R1是被氢或者一个或多个C^6烷基取代的吲哚基或吲唑基，且&是氢、-C (0) -R5或-S (O2) -R5，其中&是5.权利要求4的式I的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中η是3，Ar是未取代的苯基，R1是被氢或者一个或多个C^6烷基取代的吲哚基或吲唑基，且&是氢、-C (0)- 或-S (O2)-R5，其中&是 k“N、z其中4是氢或Cp6烷6.权利要求1的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中所述氧肟酸衍生物选自以下化合物7- (4- (1H-吲哚-5-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺；N-羟基-7-(4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基氨基)羟基庚酰胺；7- (3- (1H-吲哚-6-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺；7- (4- (1H-吲哚-6-基)苯基氨基)-N-羟基庚酰胺；7- (3- (1H-吲哚-本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．由以下式Ｉ表示的氧肟酸衍生物、其异构体、其药学可接受的盐、其水合物或其溶剂合物：其中ｎ是整数２、３或４；Ａｒ是苯基、吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或者被选自Ｃ１－６烷基、氨基、硝基、硫甲基、羟基、腈基、羧基、Ｃ１－４烷氧基、芳基Ｃ１－４烷氧基、卤素、三氟甲基、－Ｏ－ＣＦ３、苯基和苯氧基的一个或多个取代基取代；Ｒ１是吲哚基、吲唑基或苯并咪唑基，其是未取代的或者被选自Ｃ１－６烷基、甲酰基、氨基、硝基、硫甲基、羟基、Ｃ１－６烷氧基、腈基、羧基、卤素、三氟甲基、－Ｏ－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ５和的一个或多个取代基取代；且Ｒ２是氢、羟基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－８烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ５、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ５、－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５或－Ｃ（Ｏ２）－Ｒ５，其中Ｒ５是萘基、Ｃ１－８烷基或Ｃ１－４烷氧基，Ｚ１和Ｚ２各自独立地是氢、Ｃ１－６烷基、氨基、－Ｏ－Ｃ１－４烷基、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ１－４烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４烷基、－Ｓ－Ｃ１－４烷基、卤素、三氟甲基、－Ｏ－ＣＦ３、苯基、－Ｏ－苯基、－Ｏ－Ｃ１－４烷基芳基、Ｖ和Ｗ各自独立地是氢或Ｃ１－６烷基，各个ｓ独立地是整数０、１、２、３、４或５，且各个ｍ独立地是整数０、１、２或３。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李星淑，李暻周，李昌埴，梁贤模，金度勳，催大奎，催好辰，金达显，黄寅畅，金美廷，韩丙勳，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：KR
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