分离替加环素的方法技术

本发明专利技术提供分离替加环素的方法，所述方法包括将替加环素在溶剂中的溶液喷雾干燥的步骤。优选地，所述溶剂为水或有机溶剂。在另一个方面，本发明专利技术提供了可通过喷雾干燥获得的替加环素，特别是无定形形式的替加环素。具体而言，本发明专利技术提供了可通过本发明专利技术方法的喷雾干燥获得的替加环素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及分离替加环素(tigecycline)的改善方法及由其制备的替加环素。本专利技术方法尤其适用于以工业规模制备所述化合物。根据本专利技术的方法优于现有技术中的已知方法。出人意料地且惊人地，通过实施所述方法，可以获得具有低杂质含量的更稳定的替加环素的无定形形式。本专利技术中公开的分离方法可以容易地放大且可以工业规模实施。
技术介绍
替加环素是最先上市的甘氨酰环素，其是已证明对于治疗复杂性皮肤以及皮肤结构感染及复杂性腹腔内感染有效的广谱米诺环素衍生物抗生素。其已显示对抗大量革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌(包括多种多抗药性菌株)的显著体外活性。替加环素已由Wyeth以商标名称Tygacyl 引进，于2005年获得食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)许可且已自2006年6月于美国上市。由于其仅具有不佳的生物利用度，因此仅使用IV给药。目前，其为用于静脉注射剂的无菌的冻干粉末形式。在整个制备过程中不得不监测温度及氧的水平，从而控制差向异构体的形成及氧化降解。用于制备静脉注射剂的无定形物质的稳定性是关键参数。目前，已出人意料地发现，当通过喷雾干燥进行分离时，获得相对于冻干产物更稳定的无定形物质。替加环素公开于产品专利USM94903中，而其制备方法公开于US5675030中。替加环素的化学结构如式所示US5675030提及通过蒸发二氯甲烷溶液来分离固体替加环素。通过该分离方法获得的替加环素是无定形的。US2007/0026080描述了冻干方法，以获得用于在小瓶中复溶的粉末。US2009/0275766公开了无定形替加环素的冷冻干燥方法。还提及了抗溶剂沉淀和雾化方法。W02008/066935也描述了制备无定形形式的替加环素的两种方式通过在乙酸甲酯中形成浆液；通过沉淀——将替加环素完全溶于甲基异丁基酮中，当添加正庚烷时即发生沉淀。US2007/0123497.US2008/090789 及 W02008/0669;35 公开了替加环素的不同晶形。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了，所述方法包括将替加环素在溶剂中的溶液喷雾干燥的步骤。优选地，所述溶剂为水或有机溶剂。另一方面，提供了可通过喷雾干燥获得的替加环素。具体而言，本专利技术提供了可通过本专利技术方法的喷雾干燥获得的替加环素。本专利技术还提供了可通过喷雾干燥获得的无定形替加环素。另一方面，提供了包含本专利技术的替加环素及对此药学上可接受的载体的药物制剂。优选地，所述制剂为IV制剂。还提供了本专利技术的替加环素，其用作药物。具体而言，本专利技术的替加环素可用于治疗皮肤感染或腹部感染，包括腹腔内感染。本专利技术提供了无定形固体，其可通过包括将替加环素溶液喷雾干燥的方法获得。有利地，本专利技术公开的分离方法产生比通过冷冻干燥或通过蒸发溶剂获得的产物更稳定的无定形物质。具体实施例方式替加环素可溶于任何适宜的溶剂，条件是所述溶剂能够充分地溶解所述化合物。 例如，可使用水或适合的有机溶剂。适宜的溶剂包括二氯甲烷；Cl至C4酯类如乙酸乙酯； 醇类，如Cl至C4醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；及四氢呋喃。优选地，所述溶剂使得其可在喷雾干燥设备中安全地蒸发。溶液中可使用任何适宜的替加环素浓度。然而，优选约2重量％至约28重量％的溶液浓度。更优选的范围为约8重量％至约22重量％，理想地，使用约10重量％的浓度。 其它优选的浓度范围包括2%至19%，及5%至15% (所有均以重量计)。“重量％”指的是式化合物的质量占总溶液质量的百分比。待使用的浓度通常由在所选溶剂中的溶解度决定，如同本领域技术人员清楚的那样。喷雾干燥可使用任何适宜的和可商购的设备进行。根据所使用的设备，可使用多种雾化方法。例如0. 7mm的气动式喷嘴孔是适宜的， 但也可使用其它雾化方法如旋转式喷嘴、压力喷嘴及超声波喷嘴。可根据所用设备调节优选的雾化气流(即在干燥室中所用的热气的流速，以每小时标准升计)，可使用任何适宜的雾化气流。通常，特别是对于较小规模的单元，优选约300 升至约670升/小时。在优选的实施方案中，喷嘴装置可在喷雾干燥期间使用适宜的流体冷却，以使产物降解最小化。优选地，用于干燥的热气不包含氧气。在一个实施方案中，气体包括纯氮气。对于喷雾干燥，可使用任何适宜的干燥温度。主干燥室出口处的温度(“出口温度”)可例如变化。优选地，出口温度(及由此该室中的干燥温度)的范围为约60°C至约 110°C，更优选为约70°C至约90°C。约80°C的温度是特别适宜的。可调节入口温度(即主干燥室入口处的温度)，以达到期望的出口温度(及由此的干燥温度)。在喷雾干燥期间，对于替加环素溶液，可使用任何适宜的溶液流速。对于0. 7mm喷嘴，溶液流速优选为约1至约20ml/分钟，更优选为约3至约9ml/分钟。在特别优选的实施方案中，将出口温度、雾化流速、溶液浓度及溶液流速，以及其它测试参数，各自控制在给定的优选范围内，且将它们组合，以获得具有适宜品质的化合物 。优选地，所述方法使用“无菌喷雾干燥”进行，如同本领域技术人员所熟知的那样， 该方法是其中所有步骤均以无菌方式进行的喷雾干燥方法，从而避免产物被例如外部微生物物质污染。使用本专利技术方法获得的化合物是无定形固体。然而，并且如下文进一步所示， 当与已知的冻干形式相比较时，其具有不同的物理特征，具体而言，是更稳定的无定形形式。认为最终产物中的这些差异是由所使用的方法导致。通过本专利技术公开的方法的喷雾干燥获得的替加环素的X射线粉末衍射图(XRPD) 示于附图说明图1中。该XRPD衍射图出现晕，这是无定形物质的特征。所用XRPD装置为PANalytical的X-Pert-Pro，其具有以下设定设置=反射透射转子(reflection transmission spinner)；扫描范围3. 0000-49. 9921 ；步长 0. 0167 ；点的数量(no of points) :2812 ；计数时间:50. 165。通过喷雾干燥获得的式的无定形化合物的调制式差示扫描量热法(mDSC)显示的玻璃化转变温度(Tg)，而式的冻干化合物具有的玻璃化转变温度。图2显示了两种产物的可逆热流mDSC曲线。所使用的DSC装置为TA Instruments的DSC Q200，使用以下设定方法-以3°C / 分钟自25°C至3000C ；每40秒调制+/-0. 50°C。除了较高的Tg值外，喷雾干燥的替加环素也在比冻干的替加环素更高的温度下结晶和熔融(经过玻璃化转变之后)。Tg指的是物质的性质自“玻璃状”转变为“橡胶状” 时的临界温度。“玻璃状”在此语境中指的是硬且脆(且因此相对易碎)，而“橡胶状”指的是可伸缩且具柔性。图3说明了该性质，并显示了两种产物的总热流DSC曲线。喷雾干燥的形式的结晶温度及熔融温度分别约等于或高于146°C和158°C。出人意料地，所述性质表明，与通过冻干获得的形式相比较，通过喷雾干燥获得的无定形形式的稳定性更高。通过将样品放置于100°C烘箱中持续M小时，使喷雾干燥的替加环素与冻干的替加环素经历加速应力条件(fast stress condition) 0随后测定受应力的样品的可逆及总热流DSC曲线，结果分别示于图4与图5中。如先前图2与本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．分离替加环素的方法，所述方法包括将替加环素在溶剂中的溶液喷雾干燥的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·门德斯，G·维拉什，
申请(专利权)人：霍维奥恩联合有限公司，
类型：发明
国别省市：CH