药物组合物以及其用途和制备方法技术

本发明专利技术涉及药物组合物以及其用途和制备方法。本发明专利技术涉及药物组合物，含有：(A)0.01％-15％重量的雄激素；(B)0.01％-25％重量的Hsieh增强剂，该增强剂是结构式如下的化合物，其中X和Y是氧、硫或亚氨基，m和n是从1到20的整数，而且m+n之和不大于25；p是整数0或1；q是整数0或1；r是整数0或1；各个R、R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢或有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(C)0.1％-10％重量的增稠剂。本发明专利技术还涉及：该组合物在制备用于向患者释放雄激素的药物中的用途；该组合物在制备用于向女性患者释放雄激素的单位剂量药物中的用途；用于该药物组合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可用于释放雄激素的组合物。更具体地说，本专利技术涉及一种药物组合物，其中含有雄激素和一种增强剂，即，一种能增加雄激素透过体膜的速度的物质。
技术介绍
雄激素包括例如通常称作睾丸酮的17 β -羟基雄-4-烯-3-酮和睾丸酮的一种代谢物二氢睾丸酮(DHT)。睾丸酮是男性分泌的以及女性在小得多的程度上也分泌的一种天然存在的雄激素。在男性中，睾丸酮和DHT对于男性性器官的正常生长和发育及保持第二性征负责。在女性中，据信睾丸酮和DHT对于正常的生长、性欲和性功能起重要作用。此外， 雄激素促进氮、钠、钾和磷的保留，并减少钙的尿排泄。已经报道雄激素还提高蛋白质的合成代谢，减少蛋白质分解代谢，和刺激血红细胞产生。在血清中，睾丸酮主要以与蛋白(通常是白蛋白或性激素结合蛋白)结合的形式存在。未结合的睾丸酮被称作“激离睾丸酮”(FT)。术语“总睾丸酮”(T)是指血清中的睾丸酮总量，即，与蛋白结合的睾丸酮和激离睾丸酮之和。睾丸酮在血清内的典型的半寿期是从10到100分钟。雄激素例如睾丸酮和DHT是与细胞上的雄激素受体结合。所形成的雄激素-受体复合物调节促性腺激素分泌和精子发生。雄激素-受体复合物还对外表男性化和性成熟期及成年期和大多数雄激素作用负责。DHT是特别强有力的雄激素，因为它与雄激素受体的亲合性比睾丸酮更大。睾丸酮的生产受促黄体素(LH)的激发。据信促滤泡激素(FSH)也刺激睾丸酮的产生。血清中睾丸酮的浓度部分地受一个负反馈途径的调节，在该途径中，睾丸酮抑制促黄体素释放激素(LHRH)的形成和/或分泌。LHRH通过脑垂体刺激LH的分泌。睾丸酮还通过调节脑垂体对LHRH的敏感性起作用。男性性腺机能减退是由性腺功能活性异常降低引起的或以其为特征的一种男性病症。男性性腺机能减退显示为血清中睾丸酮低于正常浓度。美国联邦食品和药物管理局估计大约4至5百万美国人患有男性性腺机能减退，在每1000名男子中有约5人受男性性腺机能减退的影响。据信在年龄超过50岁的男性中，每5人有1人受男性性腺机能减退的影响。原发性男性性腺机能减退是由睾丸衰退造成的，继发性男性性腺机能减退是由于自发性促性腺激素、LHRH缺乏，或者垂体一下丘脑损伤。男性性腺机能减退的其它各种原因包括例如年老引起的睾丸中睾丸间质细胞数目减少，以及原发性器官病因。与男性性腺机能减退相关的症状包括发生或不发生阳萎的性欲减退，抑郁，性欲降低，疲劳和精力丧失， 勃起功能障碍，情绪低落，骨质疏松，瘦体重减小，肌群质量减小，骨密度下降和第二性征消退。血清中雄激素浓度低于平均值的女性也患有与雄激素缺乏有关的病症。女性中雄激素缺乏的原因包括老龄、卵巢切除术和卵巢衰退。与女性雄激素缺乏相联系的症状包括女性性功能障碍，性欲缺乏和肌肉消瘦。患者通过服用外源的雄激素可以使血清中雄激素达到正常浓度。已有大量文献报道了服用外源性雄激素保持或恢复了男性第二性征、性行为、精力、情绪和肌肉发育，并减少了身体组成中的脂肪百分含量和改善了骨密度。已经建立了服用外源性雄激素的各种方法。最好是，这些方法应当不仅提高血清中雄激素的浓度，而且由于雄激素的半寿期短，它们还应当使雄激素向血清中的释放能在更长的时间内规度化，从而在适当的时间内保持血清中雄激素的有效浓度，并避免由于血清中雄激素浓度的突然升高和下降可能造成的不良作用。此外，这些方法最好是产生很小的或者不产生有害作用，例如刺激作用、对人体的伤害以及疼痛。外源性雄激素的口服释放已被用于治疗性腺机能减退。然而，口服释放的雄激素首先由胃肠道吸收。这种吸收是不规则的，因此常常造成血清中雄激素浓度的突然增加和减小。另外，经由胃肠道吸收的雄激素进入门脉循环并且迅速地被肝降解。只有相当少量的雄激素进入系统循环。雄激素通过门脉循环系统和肝也可能产生有害的作用。外源性雄源素也可以以肠道外方式直接释放到系统循环中。这种释放使得雄激素能直接进入系统循环，避开了胃肠道和肝。然而，肠道外释放的雄激素由注射器快速吸收到血清中，从而难以实现雄激素的持久释放并造成了血清中雄激素浓度突然增高，随后逐渐降低。使用雄激素的酯化形式可以延缓雄激素的吸收速率。雄激素的酯化形式比其非酯化形式更易溶于肠道外释放时常用的脂性载液中。但是，这种酯化形式的雄激素在血清中迅速地去酯化，从而难以维持雄激素的持久释放。此外，自注射器中吸收雄激素是无规则的， 从而导致血清中雄激素浓度的突然涨落。再者，肠道外释放是不舒适的，造成了患者顺应性的问题。雄激素的经皮释放避免了口服和肠道外释放的许多缺点。这种给药相对地没有疼痛，使雄激素得以进入系统循环，而不必先要经过胃肠道和肝。经皮释放雄激素的一种方法涉及使用一种粘在患者皮肤上的透皮贴剂，贴剂中含有被皮肤吸收的雄激素的储源。然而，这种贴剂对皮肤有刺激作用，除掉时常常疼痛，而且容易离位。另外，这类贴剂还是不雅观的，它们在不加覆盖时显而易见，大而臃肿，而且在除掉后可能留下一个皮肤变色的区域。再者，包含在这类贴剂中的组合物对皮肤常常也有刺激性。经皮释放雄激素的另一方法涉及向皮肤直接地用凝胶形式的含雄激素组合物。这种凝胶在本申请中被称作“局部用凝胶”，以便与包含在施用于皮肤的制品(例如透皮贴剂)中的凝胶形式的其它组合物相区别。本专利技术涉及提供一种改进的含雄激素的组合物，它可以直接施用到皮肤上以便向有需要的个体持久地释放雄激素。已报道的进展已经研制过直接施用于皮肤，例如背、肩、上臂、腹部或大腿的局部用凝胶形式的含雄激素组合物。这种局部用凝胶的使用克服了先前所述的贴剂的不良作用以及先前所述的口服和肠道外雄激素给药的不利的药物动力学效应。此外，因为这种局部用凝胶通常接触的皮肤面积比贴剂更大，而且皮肤对于释放出的雄激素起着适当的储器的作用，因此能够实现在更长的时间内向血清中释放雄激素的持续正态化。雄激素凝胶有效释放雄激素的能力常常取决于是否使用和使用何种增强剂，即， 一种能加快雄激素穿过皮肤或其它体膜的速度的物质。局部用雄激素凝胶的实例包括授予 Samour等的美国专利5，968，919和授予Dudley等的美国专利6，503，894中所述的那些。 5，968，919号专利描述了一种局部用睾丸酮凝胶，其中还含有作为增强剂起使用的二氧杂环戊烷或二氧杂环己烷化合物。6，503，894号专利描述的局部用睾丸酮凝胶(由Solvay Pharmaceuticals, Inc.，Marietta, Georgia, U. S. Α.作为AndroGel 销售)也含有一种增强剂，即，十四烷酸异丙酯。上述局部用雄激素凝胶的缺点包括，例如，凝胶的变化不定和缺乏润肤性能；它们的使用导致皮肤干燥和皮肤受刺激。此外，6，503，894号专利能穿过皮肤释放出相当少量的睾丸酮，而5，968，919号专利含有一种会刺激皮肤的增强剂。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了一种药物组合物，其中含有(A)雄激素；(B)授予Hsieh(转让给一本专利技术相同的受让人)的美国专利5，023，252中所述类型的环状增强剂；和(C)增稠剂。这种组合物在其优选形式中以凝胶形式存在，含有一种环酯或环酮类增强剂。本专利技术的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够向男性患者的血液中经皮供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后M本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种药物组合物，含有：（Ａ）０．０１％－１５％重量的雄激素，所述雄激素选自由睾丸酮、睾丸酮的前体、睾丸酮的盐、睾丸酮的复合物、睾丸酮的类似物、睾丸酮的衍生物、二氢睾丸酮、二氢睾丸酮的前体、二氢睾丸酮的同类物、二氢睾丸酮的盐、二氢睾丸酮的复合物、二氢睾丸酮的类似物、二氢睾丸酮的衍生物构成的组；（Ｂ）０．０１％－２５％重量的Ｈｓｉｅｈ增强剂，该增强剂是结构式如下的化合物：其中Ｘ和Ｙ是氧、硫或结构为或＝Ｎ－Ｒ的亚氨基；条件是，当Ｙ是亚氨基时，Ｘ是亚氨基，以及当Ｙ是硫时，Ｘ是硫或亚氨基；Ａ是以下结构的基团其中Ｘ和Ｙ的定义如上；ｍ和ｎ是从１到２０的整数，而且ｍ＋ｎ之和不大于２５；ｐ是整数０或１；ｑ是整数０或１；ｒ是整数０或１；各个Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６独立地是氢或有１－６个碳原子的直链或支链烷基，但是，Ｒ１至Ｒ６中只有一个可以是烷基；条件是，当ｐ、ｑ和ｒ是０，且Ｙ是氧时，则ｍ＋ｎ至少为１１；另一条件是，当Ｘ是亚氨基，ｑ等于１，Ｙ是氧，且ｐ和ｒ为０时，则ｍ＋ｎ至少是１１；和（Ｃ）０．１％－１０％重量的增稠剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R·久里克，
申请(专利权)人：CPEX药品公司，
类型：发明
国别省市：US