咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑醛类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了新的3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法有效地应用到Necopidem和Saripidem的合成中。本发明专利技术首次采用廉价低毒的Cu催化O2活化/分子内烯烃的脱氢胺氧化反应，构建了3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶体系，这一方法条件温和，反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，具有十分重要的学术价值和现实意义。

【技术实现步骤摘要】
,2-a]吡啶和咪唑醛类化合物的合成方法
本专利技术涉及3-醛基-咪唑吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法应用到已知药物分子的合成当中。咪唑吡啶是一类重要的杂环体系，广泛存在于具有生物活性的化合物分子中。如阿吡坦、奈可吡旦、沙立吡旦药物中均含有这一结构单元。目前针对这一杂环体系的合成方法并不多，尤其对3-位烷基咪唑吡啶更是单一。而且现存的方法绝大多数都存在底物适用范围窄、原料合成路线过长，产率低，产物难于衍生物等缺点。因此，发展一个更简单，有效，绿色的合成多取代咪唑吡啶杂环的方法，对于继续发掘咪唑 吡啶骨架的可能的药用价值，具有十分重要的意义。奈可吡旦和沙立吡旦是两个抗焦虑药物，现在对它们的合成主要采用的是2-氨基吡啶与-卤代羰基化合物的偶合法。反应存在路线过长，产率低等缺点。如目前对奈可吡旦的合成总收率只有25%。使用我们发展的烯烃的分子内脱氢氧胺化反应作为关键步骤， 沙立吡旦药物的合成总收率可以从25%提高到50%。咪唑作为有机化学中最重要的一杂环化合物，广泛存在于天然产物和合成药物分子中。在2009年销售额Top200的药物中，含有咪唑环的就多达四个。如Novartis公司研制的骨代谢药；Merk生产的降压药物Cozaar以及一些同类药物。另外，还有许多咪唑的并环如苯并咪唑等作为核心的药物出现在Top200药物中。针对咪唑环的合成有大量的文献报道，但是针对醛基取代的咪唑的合成并不多见。由于咪唑环的缺电子性质，通过传统的Vilsmeier-Haack甲酰化反应来引入醛基并不能实现。现在采用的办法多为强碱促进下脱去酸性质子再用DMF等淬灭得到。然而，对于1，2-二取代的咪唑，脱质子反应一般都单一地发生在5位，难以有效地合成4-醛基取代的咪唑。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种有效的咪唑吡啶和咪唑醛类化合物的新合成方法。具体技术方案如下(1)由2-氨基吡啶在碱性条件下与烯丙基溴反应制得N-烯丙基-2-氨基吡啶权利要求1.结构式为咪唑吡啶化合物合成方法，其特征是，包括以下 骤步2.结构式为 咪唑醛类化合物的合成方法，其特征是，包括以下步骤 -H(1)通过腈基化合物与烯丙胺在路易斯酸催化下进行亲核加成反应，3.4.的合成方法，其特征是，包括以下步骤全文摘要本专利技术公开了新的3-醛基-，2-a]吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法有效地应用到Necopidem和Saripidem的合成中。本专利技术首次采用廉价低毒的Cu催化O2活化/分子内烯烃的脱氢胺氧化反应，构建了3-醛基-，2-a]吡啶体系，这一方法条件温和，反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，具有十分重要的学术价值和现实意义。文档编号C07D471/04GK102358739SQ201110251560公开日2012年2月22日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年4月29日专利技术者刘兰英, 张健存, 朱强, 梁冬冬, 王勇, 王洪根 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．结构式为咪唑［１，２－ａ］吡啶化合物合成方法，其特征是，包括以下步骤：（１）：由２－氨基吡啶在碱性条件下与烯丙基溴反应制得Ｎ－烯丙基－２－氨基吡啶：以正丁基锂或叔丁醇钾为碱，四氢呋喃为溶剂；或由２－氨基吡啶、相应的醛以及乙烯基格氏试剂通过一个两步一锅法反应得到烯丙位取代的Ｎ－烯丙基－２－氨基吡啶：第一步以对甲苯磺酸为催化剂，分子筛为干燥剂，四氢呋喃为溶剂，加热至回流；反应完毕后，往反应体系中滴加无水的乙烯基格氏试剂，保持在－７５至－８０℃反应０．３－０．７小时然后升至室温反应；（２）再由烯丙位取代的Ｎ－烯丙基－２－氨基吡啶制备目的化合物：以二（六氟乙酰丙酮）铜为催化剂，氧气氛围下，Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺为溶剂，加热至１００－１１０℃反应；上述结构式中的Ｒ和Ｒ１为氢，芳基，烷基，或卤素；Ｒ２为氢，芳基，烷基或杂环。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱强，王洪根，王勇，梁冬冬，刘兰英，张健存，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：81