三肽的用途制造技术

本发明专利技术涉及三肽衍生物用于紧致、紧实和/或保湿皮肤的用途。此外，本发明专利技术涉及刺激成纤维细胞和/或角化细胞对含有D-葡糖胺和/或N-乙酰-D-葡糖胺的葡糖胺聚糖的合成和/或对蛋白聚糖的合成的方法，例如，刺激透明质酸的合成和/或蛋白聚糖Decorin和/或Lumican的合成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三肽的用途本专利技术涉及某些特定的三肽衍生物用于紧致(tightening)、紧实(firming)和/ 或保湿(moisturizing)皮肤的用途。此外，本专利技术涉及刺激成纤维细胞和/或角化细胞对含有D-葡糖胺和/或N-乙酰-D-葡糖胺的葡糖胺聚糖的合成和/或对蛋白聚糖的合成的方法，例如，刺激透明质酸的合成和/或蛋白聚糖Decorin和/或Lumican的合成。皮肤由一组细胞构成，所述细胞一起排列为柔软耐久的组织形式，并且覆盖身体全部。皮肤发挥的主要作用是作为抵挡外界因素的保护性屏障，同时又允许内环境和外环境之间进行某些交换。其是受生物的生理条件和环境条件调控的很多代谢过程的位点。皮肤由两层相邻的层——表皮和真皮构成，真皮联结有皮下组织。表皮主要作用是保护身体，其是皮肤的最外层，赋予皮肤不可透过性和耐久性。其大约每四周更新一次。虽然表皮中共存有不同的细胞类型，但角化细胞是主要的细胞类型 (90%)。它们的特征活性是角蛋白的合成，角蛋白占到表皮总蛋白的95%。角蛋白是纤维性的、不溶于水的蛋白，其是保护皮肤抵挡有害外界因素(热、冷、脱水)的表皮角膜层的构成成分表皮通过被称为真皮-表皮交界(dermo-印idermal junction)或表皮基底膜的区域与真皮相连。该结构提供了真皮至表皮的粘连，并且具有机械支持作用，这部分地负责皮肤强韧性(tonicity)。其由基底角化细胞和真皮成纤维细胞构成。真皮是皮肤的内层，其是纤维-弹性连接组织，包含分布于被称为细胞外基质的复合介质中的细胞(成纤维细胞)。该基质由胶原、弹性纤维、糖蛋白和蛋白聚糖(PG)构成。葡糖胺聚糖(GAG)的游离形式(即并非与蛋白联结的形式)也被发现于细胞外基质中。葡糖胺聚糖(GAG)是二糖单元形成的多聚物。在人类皮肤中最频繁发现的GAG中， 透明质酸是首要的，其以最大的丰度存在。还存在4-硫酸软骨素和6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素以及少量的肝素和硫酸乙酰肝素O^paran sulfate)。GAG的二糖单元由己糖胺(D-葡糖胺或D-半乳糖胺)与糖醛酸(D-葡糖醛酸或L-艾杜糖醛酸)交替形成，己糖胺常见为硫酸化的。GAG通常与蛋白共价键合，以形成蛋白聚糖，例如Lumican或Decorin，它们二者均属于小的富亮氨酸蛋白聚糖(SLRP)家族。已知的GAG中，仅上文提到的透明质酸不是合成的与中央蛋白键合的。蛋白聚糖是复杂的大分子，其由支化的中央蛋白主干或蛋白网络构成，其上联结有大量的已知为葡糖胺聚糖的碳水化合物侧链。蛋白聚糖的结构例如被描述于‘The Journal of investigative dermatology (1982)，79，Suppl· 1，31s-37s'中。公知GAG以及蛋白聚糖通过其与水分子紧密结合并形成凝胶的性质，确保了对真皮和表皮的保湿作用。被良好保湿的皮肤是好的外观和令人满意的生理和功能状态、特别是良好的机械性质的保证。特别地，随着衰老的进程，成纤维细胞和角化细胞生产的PG和GAG越来越少，它们的合成减弱。这导致了相当大的瓦解形成PG的皮肤骨架上的GAG的沉积异常，其后果是这些PG的水亲合力降低，由此使得组织的保湿性和强韧性降低，这还反映为皮肤柔软度的损失。因此，存在对下述活性试剂的持续需求，所述试剂的作用是保持皮肤中PG(例如 Lumican或Decorin)和GAG(例如透明质酸)的水平，并且所述试剂因此适用于紧致、紧实和/或保湿皮肤。作为结果，皮肤呈现为提紧的状态，皮肤强韧性被改善，皮肤松垂被预防或减少，皮肤的柔软度和弹性被保持或恢复(重构作用)。此外，疤痕愈合被促进，表皮微损伤可被修复，拉伸痕迹(stretch mark)被降低。令人吃惊地，已经发现，某些特定的三肽衍生物能增加人成纤维细胞对透明质酸 (Hyaluronan,也作 Hyaluronic acid)的合成禾口 / 或对蛋白聚糖 Decorin 禾口 / 或 Lumican 的合成，它们因此特别适用于处理如前文所述由于这些GAG和PG的生产不足造成的上文概括的皮肤状况。这还被阐释于体内研究中，该研究显示了局部应用包含此类三肽衍生物的化妆品组合物后皮肤强韧性和皮肤紧实性的改善以及重构作用(即对松垂和双下巴的作用)。因此，本专利技术涉及通式(I)的三肽衍生物及其皮肤可耐受的盐用于紧致、紧实和/ 或保湿皮肤的用途，R1-A-B-C-R2(I)其中Rl表示棕榈酰或十四烷基氨基羰基；R2表示OH或NH-十六烷基；A表示精氨酰、赖氨酰、鸟氨酰或2，4_ 二氨基丁酰；B表示缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰或正缬氨酰，以及C表示精氨酰、赖氨酰或2，4- 二氨基丁酰。特别地，根据本专利技术的三肽衍生物适合用于提紧皮肤、预防或减少皮肤松垂、保持或恢复皮肤的柔软度和弹性(重构作用)、促进疤痕愈合和修复表皮微损伤和/或降低拉伸痕迹。在另一实施方式中，本专利技术涉及刺激成纤维细胞和/或角化细胞对含有D-葡糖胺和/或N-乙酰-D-葡糖胺残基的葡糖胺聚糖的合成和/或对蛋白聚糖的合成的方法，所述方法包括向需要此类处理的个体施用有效量的至少一种对应于上文概括的式(I)的三肽衍生物。特别地，本专利技术涉及刺激对透明质酸和/或蛋白聚糖Decorin和/或Lumican的合成的方法。所述方法特别适合对遭受上文讨论的葡糖胺聚糖合成不足和/或蛋白聚糖合成不足(特别是透明质酸、Decorin和/或Lumican合成不足)的受试者加以处理，以通过改善皮肤的紧致性和紧实性和/或通过改善皮肤的保湿，来校正所述不足的负面影响。因此，所述方法特别适用于提紧皮肤，适用于对皮肤松垂进行处理或联合处理，适用于保持或恢复皮肤的柔软度和弹性，适用于促进疤痕愈合，适用于修复表皮微损伤或者适用于降低拉伸痕迹。此外，本专利技术涉及至少一种对应于式(I)的三肽衍生物或其皮肤可耐受的盐(如上文所概括的)用于刺激透明质酸合成的用途，其中，Rl是棕榈酰或十四基氨基羰基；R2是 OH或NH-十六烷基；A是精氨酰、赖氨酰、鸟氨酰或2，4-二氨基丁酰；B是缬氨酰、亮氨酰、 异亮氨酰或正缬氨酰，并且C是精氨酰、赖氨酰或2，4- 二氨基丁酰。本专利技术还涉及对皮肤进行治疗性处理的下述任何方法，所述方法的目的是刺激葡糖胺聚糖合成，特别是透明质酸合成。本专利技术还包括对应于式(I)的三肽衍生物的光学异构体，并且还涉及这些衍生物的生理可接受盐。式(I)化合物和酸一起可形成单价或多价的均质或混合盐，例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)；或与合适的羧酸(例如脂肪族单羧酸或二羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、邻苯二甲酸、 柠檬酸、乳酸或酒石酸)；或与芳香族羧酸(例如苯甲酸或水杨酸)；或与芳香族-脂肪族羧酸(例如扁桃酸或肉桂酸)；或与杂芳香族羧酸(例如烟碱酸)；或与脂肪族或芳香族磺酸 (例如甲磺酸或甲苯磺酸)一起。优选的是“皮肤耐受的盐”。根据本专利技术，根据式(I)的三肽衍生物可单独使用或以任何比例作为混合物使用。根据本专利技术的一种优选的实施方式中，使用的根据式(I)的三肽衍生物是下述这些，其中A和C可以是相同的或不同的，并且它们具有赖氨酰或2，4_ 二氨基丁酰的定义。根据本专利技术的另一优选的实施方式中，使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）的三肽衍生物或其皮肤可耐受的盐用于紧致、紧实和／或保湿皮肤的用途，Ｒ１－Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｒ２　　　　　　　　　　　　（Ｉ）其中Ｒ１表示棕榈酰或十四烷基氨基羰基；Ｒ２表示ＯＨ或ＮＨ－十六烷基；Ａ表示精氨酰、赖氨酰、鸟氨酰或２，４－二氨基丁酰；Ｂ表示缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰或正缬氨酰，以及Ｃ表示精氨酰、赖氨酰或２，４－二氨基丁酰，其中所述三肽衍生物选自Ｐａｌｍ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｐａｌｍ－Ｏｒｎ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｐａｌｍ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｐａｌｍ－Ｌｙｓ－Ｉｌｅ－Ｄａｂ－ＯＨ、Ｐａｌｍ－Ｌｙｓ－Ｎｖａ－Ｄａｂ－ＯＨＰａｌｍ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｄａｂ－ＯＨ、Ｐａｌｍ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｄａｂ－ＮＨ－十六烷基、十四烷基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｄａｂ－Ｖａｌ－Ｄａｂ－ＯＨ、十四烷基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｌｙｓ－Ｉｌｅ－Ｄａｂ－ＯＨ、十四烷基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ａｒｇ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－ＯＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：里莫·格拉优博，马克·海德尔，多米尼克·伊菲尔德，艾克·沐勒，彼得·维克斯特罗姆，胡戈·齐格勒，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL