磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下式所示的化合物：及其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，以及该化合物的制备方法、制备方法中所用的中间体、含该化合物的组合物、及该化合物的用途，特别是用于治疗疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及磺酰胺衍生物。特别地，本专利技术涉及经杂芳基取代的磺酰胺衍生物， 及该衍生物的制备方法、制备方法中所用的中间体、含该衍生物的组合物、及该衍生物的用途。
技术介绍
本专利技术的磺酰胺衍生物是钠通道调控剂，具有多种治疗应用，特别是用于治疗疼痛。电压闸控型钠通道可见于所有的可兴奋细胞，包含肌肉的肌细胞及中枢和末稍神经系统的神经元。于神经元细胞中，钠通道主要是负责动作电势快速上冲的产生。于此方式中，钠通道对神经系统中的电子信号的诱发和发展是必要的。钠通道的正确和适当作用因而对神经元的正常作用是必须的。所以，一般认为异常钠通道作用会突显多种医学疾病(遗传性离子通道疾病的一般综述请参见Hubner CA, JentschTJ, Hum. Mol. Genet.， 11(20) :2435-45(2002)),包含癫痫(Yogeeswari etal.，Curr. Drug Targets,5 (7) 589-602 Q004))、心律不整(Noble D.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99 (9) :5755-6 (2002)), 肌强直病(Cannon，SC, Kidney Int. 57(3) :772-9 QOOO))、和疼痛(Wood, JN et al.， J. Neurobiol. ,61(1) :55-71 (2004))。参见下表 A。表 A权利要求1. 一种如下式(I)所示化合物2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中Z不是异噁唑基。3.如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中Z是选自2-噻唑基、4-噻唑基、1-噻-3，4-二唑基或1-噻-2，4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基。4.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中Y1是CR1，且Y2、Y3和Y4分别是CH ；或Y1和Y3是CR1且Y2和Y4是 CH。5.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中各个R1各自独立地选自卤基；氰基；(C1-C4)烷基；商(C1-C4)烷基； (C1-C4)烷氧基；及-C (O)NH2。6.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中B是苯基。7.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中B是未经取代，或是经一或二个各自独立地选自卤基；卤(C1-C4)烷基；或卤(C1-C4)烷氧基的取代基取代在环碳原子上。8.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中所述C环中与X连接(或当X不存在时与B环直接连接)的原子不再经取代，除非所述原子在化学上能经氢取代。9.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中C是选自吡唑基；吡啶基；哒嗪基；嘧啶基；氮杂环丁烷基；哌啶基；或四氢哌喃基。10.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其中X是不存在。11.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其如下式(Ib)所示12.如上述权利要求中任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或互变异构物，其选自下列4--N- (5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺酰胺；5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺； 4--3-氰基-N-I，3-噻唑-2-基苯磺酰胺；3-氰基-4--N_l，3_噻唑-2-基苯磺酰胺；4-(2-氮杂环丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-5-氯-N- (5-氯-1，3-噻唑-2-基)~2~氟苯磺酰胺；N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-苯磺酰胺；N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-苯磺酰胺；·4--2，5- 二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4- -5-氯-2-氟-N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；2，5-氟-4--N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；2，5-氟-4--N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4-(4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-3-氰基-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；4- -3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；3-氰基-4--N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4--5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；3-氰基-4--N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；3-氰基-4--N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4-{2--4-氯苯氧基} -5-氯-2-氟-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；3-氰基_4-_N_1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4- 苯磺酰胺；4-_2，5-二氟-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；3-氰基-4--N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4--5-氯-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；4--3-氰基-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；、2，5- 二氟-4--N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-苯氧基} -N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-苯氧基} -N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；4-_5_氯-2-氟-N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；4--3-氰基-N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；4--5-氯-2-氟-N-I，2， 4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4-{4-氯-2-苯氧基}-2，5_ 二氟-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4--5-氯-2-氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺；5-氯-4-_2_氟-N-嘧啶-4-基苯磺酰胺；4- -5-氯-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；3-氰基-4--N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4-{4-氯-2-苯氧基}-3-氰基-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；、2，5- 二氟-4- {2-_4_ (三氟甲基) 苯氧基} -N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；4- {4-氯-2-苯氧基} -3-氰基-N-I， 3-噻唑-4-基苯磺酰胺；4-{4-氯-2-苯氧基}-3-氰基-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；4-{4-氯-2-苯氧基}-3-氰基-N-I，2，4-噻二唑-5-基苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4--N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；4--5-氯-2-氟-N-I，3，4-噻二唑-2-基苯磺酰胺；4- -5-氯-2-氟-N-I，3-噻唑-4-基苯磺酰胺；4--3-氰基-N-I，2，4-噻二唑-5-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种如下式（Ｉ）所示化合物：其中Ｚ是Ｈｅｔ２，而其任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基－Ｓ－、氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基、氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、和二［（Ｃ１－Ｃ４）烷基］氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基；和／或Ｈｅｔ２任意地经（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基和（Ｃ３－Ｃ８）环烷基取代在环氮原子上；其条件为Ｚ不是四唑基；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３和Ｙ４各自独立地为ＣＨ、ＣＲ１或Ｎ，其条件为Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３和Ｙ４中不超过二个是Ｎ；各个Ｒ１各自独立地选自卤基、氰基、氨基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４）烷基、和－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２；各个Ｒ２各自独立地为氢、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、或（Ｃ３－Ｃ６）环烷基；或，当一个氮经二个各自独立地选自（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、或羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基的Ｒ２基团所取代时，所述二个Ｒ２基团能与所相连接的氮原子一起形成４－至６－元环，当形成环时，所述环能任意地经氢、烷基、卤基、羟基、羟烷基或卤烷基所取代；Ｂ是苯基或Ｈｅｔ２，其中，当Ｂ是Ｈｅｔ２时，其为通过环碳原子连接至氧连接基，及其中Ｂ任意地再经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、氰基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、氨基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基、氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、二［（Ｃ１－Ｃ４）烷基］氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、三氟甲硫基、羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、和（Ｃ３－Ｃ８）环烷基（Ｃ１－Ｃ４）烷基；和／或Ｈｅｔ２是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、二［（Ｃ１－Ｃ４）烷基］氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、和Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２；Ｘ不存在或者是－Ｏ－、亚甲基、亚乙基、亚甲基－Ｏ－、或－Ｏ－亚甲基；Ｃ是（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、Ｈｅｔ１、苯基、或Ｈｅｔ２，而其分别任意地经一或多个选自下列的取代基取代在环碳原子上：卤基、氰基、羟基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基、Ｎ（Ｒ２）２、（Ｒ２）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４）烷基、三氟甲硫基、羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷氧基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基氨基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基和Ｄ；和／或Ｈｅｔ２是任意地经一个选自下列的取代基取代在环氮原子上：羟基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤（Ｃ１－Ｃ４）烷基、氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、二［（Ｃ１－Ｃ４）烷基］氨基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、羟基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基（Ｃ１－Ｃ４）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、和Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２和Ｄ；其条件为Ｃ不是３，５－二酮基－４，５－二氢－３Ｈ－［１，２，４］三嗪－２－基；Ｄ是苯基、苄基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S博杜安，MC劳弗斯韦勒，CJ马克沃思，BE马伦，DS米兰，DJ罗森，SM赖斯特，佐佐木小介，RI斯托尔，PA斯图普尔，NA斯温，CW韦斯特，周淑兰，
申请(专利权)人：辉瑞股份有限公司，ICAGEN公司，
类型：发明
国别省市：GB