本发明专利技术涉及通式（Ｉ）化合物：其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ和Ｙ如本文所定义，其作为Ｂｃｌ－２的抑制剂且可用于治疗特征为异常的细胞生长和／或失调的细胞凋亡的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的化合物本专利技术涉及作为促存活B-细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)蛋白抑制剂的化合物，其可用于治疗癌症，特别是实体瘤和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。更具体地，本专利技术涉及亚氨基苯并咪唑(iminobenzimidazole)化合物。B细胞淋巴瘤2(BcH)家族蛋白由促细胞凋亡(促死亡)和抗细胞凋亡成员组成，且抗细胞凋亡(促存活)家族成员包括Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1。促存活家族成员例如与它们对应的促死亡成员结合和分离。癌症细胞经常过表达促存活Bcl-2家族成员以抑制细胞凋亡信号并促进存活或使得化疗产生抵抗。抗细胞凋亡家族蛋白成员也与许多其他疾病相关。因此，抑制促存活Bcl-2家族成员成为有吸引力的治疗干预靶点。Bcl-2 抑制剂在本领域是已知的，例如，W02005/049593、W02005/049594、 US 2005/0159427、 US 2006/0128706、 US 2006/0258657、 US 2007/0015787 禾口 US 2007/0072860均涉及作为Bcl_2家族抗细胞凋亡蛋白的抑制剂的化合物。这些化合物包括衍生自基团-SO2-NH-C(O)-Z的芳香环体系。在W02005/049593中，Z为取代的苯基或吡啶基，且在 W02005/049594、US 2005/0159427、US 2006/0128706、US 2006/0258657、US 2007/0015787和US 2007/0072860中，Z为可与另一环稠合的苯基或杂芳基。W02007/040650还涉及抗细胞凋亡蛋白的抑制剂；在包括衍生自基团-SO2-NH-C (0)-苯基-哌嗪-R°的苯环的化合物的情况下，其中R°为双环基，以及 SO2CF2X3,其中X3为卤素和仲胺基团。W02006/127364涉及类似于上述具有衍生自基团-SO2-NH-C(O)-Z1的苯环化合物的化合物，其中Z1为苯基或杂芳基。Bruncko 等，J. Med. Chem.，(2007)，50，641-662 涉及作为 Bcl_2 和 Bcl-xL 抗细胞凋亡蛋白的双重抑制剂的化合物。本专利技术涉及抑制抗细胞凋亡的其他结构的化合物。因此，在本专利技术的第一方面中，提供通式(I)化合物权利要求1.通式⑴化合物2.权利要求1的化合物，其中所述疾病或病症为癌症，例如间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、 阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、胃肠癌(胃、 结肠直肠和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管癌)、 原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、 慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、小囊淋巴瘤、T-细胞或 B-细胞来源的淋巴性恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非-小细胞肺癌、 前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、 胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或上述癌症中一个或多个的组合。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中，在通式(I)化合物中，独立地或以任一组合X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代；R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素或C(O)OR8取代的苯基，其中R8如权利要求1所定义。4.权利要求3的化合物，其中，在通式⑴化合物中，R2为基团Rltl,其中Rltl为5-或 6-元芳基或杂芳基。5.权利要求4的化合物，其中，在通式(I)化合物中，所述芳基或杂芳基Rltl被基团R12 取代，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团、-(C1-C4烷基)(C5-C6碳环基)或-(C1-C4烷基)(C5-C6杂环基)，其任选被基团R13取代，其中R13如权利要求1所定义。6.权利要求5的化合物，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团，其可被一个或多个包括基团R13的取代基取代。7.权利要求5或权利要求6的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R12为哌嗪，例如1， 4-哌嗪，其任选在4-位被取代基R13取代。8.权利要求5至7中任一项的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13SC5-C6碳环基、 C5-C6芳基、-CH2 (C5-C6碳环基)或-CH2 (C5-C6芳基)，其中任一个任选如权利要求1所定义地被取代。9.权利要求6至8中任一项的化合物，其中，在通式⑴化合物中，R13为-CH2(C5-C6碳环基)或-CH2(C5-C6芳基)，其中任一个任选被一个或多个卤素或甲基取代和/或被5-或 6-元芳基或杂芳基取代，所述5-或6-元芳基或杂芳基又任选被商素取代。10.权利要求9的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13为-CH2(联苯基)，其任选被卤素取代，或-CH2 (2-苯基-1，2-环己烯基)，其任选被一个或两个甲基取代和/或被一个或多个卤素取代基取代。11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中Y为CH2。12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中通式(I)化合物选自 1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- -1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(3-溴-苄基)-3- -1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- (2-苯基硫基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；{3--2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酸乙1--3-吡啶-4-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1- (3-氯-苄基)-3- -1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(3,4- 二氯-苄基)-3--1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- -1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(4-溴-苄基)-3- ，3-二氢-苯并 二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3_二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- -1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3- {3- -2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酉旨；1-(4'-氟-联苯-4-基甲基)-3--1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1--3-甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3- -1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4--苄基}-3--1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(2_氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3--1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式（Ｉ）化合物：其中Ｘ为（ＣＨ２）ｍ，其任选被一个或多个选自甲基和乙基的取代基取代，此外，当ｍ大于１时，所述取代基还选自ＯＨ和卤素；ｍ为１至４的整数；Ｒ１为Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７Ｒ７为Ｈ、芳基或杂芳基，其任选被卤素、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｒ８、－ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、－ＳＯＲ８、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－Ｎ（Ｒ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８取代，各Ｒ８独立地为Ｈ或Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｙ为（ＣＨ２）ｎｎ为１至６的整数；Ｒ２为Ｈ、Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９或Ｒ１０各Ｒ９独立地为Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ１０为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一个可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－（Ｃ１－Ｃ６烷基）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２和Ｒ１２；Ｒ１１为Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基Ｒ１２为－碳环基、－杂环基、－芳基、－杂芳基、－Ｃ１－Ｃ６烷基（碳环基）、－Ｃ１－Ｃ６烷基（杂环基）、－Ｃ１－Ｃ６烷基（芳基）或－Ｃ１－Ｃ６烷基（杂芳基），其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｃ１－Ｃ６烷基）、Ｃ１－Ｃ６烷基和Ｒ１３Ｒ１３为－碳环基、－杂环基、－芳基、－杂芳基、－Ｃ１－Ｃ６烷基（碳环基）、－Ｃ１－Ｃ６烷基（杂环基）、－Ｃ１－Ｃ６烷基（芳基），或－Ｃ１－Ｃ６烷基（杂芳基），其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、－碳环基、－杂环基、－芳基、－杂芳基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｃ１－Ｃ４烷基）和Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６各自独立地选自氢、卤素、Ｃ１－Ｃ６烷基、－ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ胞凋亡蛋白介导的疾病或病症。甲氧基或－Ｎ（Ｒ１１）２取代的苯基；当Ｘ－Ｒ１为甲基时，Ｒ２不为任选被一个或多个选自甲基、氧代、苯基和氯苯基的取代基取代的杂芳基；或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药，其用于治疗由Ｂｃｌ－２家族的抗细基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３，且对于苯基和杂芳基来说，还可被Ｃ１－Ｃ４烷基取代；条件是：当Ｒ１为任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或－Ｎ（Ｒ８）２取代的苯基时，Ｒ２不为任选被卤素、三氟甲基、三氟１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｎ（Ｒ１４）２，－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＳＲ１４、ＮＯ２和ＣＮ；Ｒ１４为氢或Ｃ１－Ｃ６烷基、苯基或５－或６－元杂芳基，其中所述烷基、苯基和杂芳...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SP伊斯特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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