３，６－二取代的呫吨鎓盐制造技术

本发明专利技术大体上涉及使用如本申请进一步定义的具体呫吨鎓化合物包括式（Ｉ）和（ＩＩ）化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病例如阿尔茨海默病中用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及使用具体的咕吨鐺(xanthylium)化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病(tauopathies)例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)中用作药物。
技术介绍
为了更充分地描述和公开本专利技术及本专利技术相关领域的状态，本申请引用多篇专利和出版物。将这些参考文献中的每篇都全文引入本申请作为参考，就如同具体且单独地指明将每篇参考文献引入本申请作为参考。在本说明书通篇(包括所附权利要求书)中，除非另有说明，术语“包含”或“包括” 应该被理解为是指所描述的整数或步骤或整数组群或步骤组群，但不排除任何其它整数或步骤或整数组群或步骤组群。必须指出的是，除非另有说明，说明书和所附权利要求书中使用的单数形式包括复数指代。因此，例如当提及“药物载体”时，其包括两种或更多种上述载体的混合物。在本申请中通常将范围表达成从“约”一个具体数值和/或至“约”另一个具体数值。当如此表达范围时，另一个实施方案包括从所述一个具体数值和/或至所述另一个具体数值。类似地，当数值通过前缀“约”而以近似的方式表示时，应该理解的是，所述具体数值形成另一个实施方案。痴呆(例如阿尔茨海默病(AD))症状的特征通常在于，蛋白质结构的细胞内和/ 或细胞外沉积物(例如淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结物(NFT))在受到影响的患者脑中的进行性积聚。这些损伤的出现大部分与病理性神经原纤维变性和脑萎缩及认知缺损相关(参见例如 Mukaetova-Ladinska, Ε. B.，et al.，2000，Am. J. Pathol.，Vol. 157，No. 2， pp. 623-636)。在AD中，神经斑和NFT都含有双股螺旋形细丝(paired helical filaments, PHF)，所述双股螺旋形细丝的主要成分是与微管相关的τ蛋白(参见例如Wischik et al.，1988，PNAS USA, Vol. 85，pp. 4506-4510)。斑块还含有细胞外β _淀粉样蛋白原纤维， 其源自对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工(参见例如Kang et al.，1987，Nature, Vol. 325，p. 733)。由 Wischik 等人撰写的文章(在，Neurobiology of Alzheimer' s Disease', 2nd Edition,2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J·, The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford 中)详细讨论了 τ蛋白在神经变性痴呆的发病机理中的可能作用。τ蛋白正常形成的缺失、病理性PHF的积聚和额中部皮质中的突触缺失都与认知缺损相关。另外，突触缺失和锥体细胞缺失都与 τ蛋白反应性神经原纤维病理的形态学测量结果相关，其在分子水平平行于τ蛋白池在阿尔茨海默病中由可溶性形式几乎全部重新分配成聚合形式(即PHF)。τ蛋白以可变剪接同工型(alternatively-spliced isoform)的形式存在，其含有相应于微管结合域的重复序列的3或4个拷贝(参见例如Goedert, M.，et al.，1989，EMBO J. , Vol. 8,pp. 393-399 ；Goedert,Μ. ,et al.，1989，Neuron，Vol. 3，pp. 519-526)。PHF 中的τ蛋白以蛋白水解的方式被加工成核心域(参见例如Wischik，C. Μ.，et al.，1988， PNAS USA,Vol. 85,pp. 4884-4888 ；Wischik et al.，1988，PNAS USA,Vol. 85,pp. 4506-4510 ； Novak, Μ.，et al.，1993，EMBO J.，Vol. 12，pp. 365-370)，所述核心域由重复域的相移版本 (phase-shifted version)构成；在稳定的τ蛋白-τ蛋白相互作用中仅涉及三个重复域 (参见例如 Jakes，R.，et al.，1991，EMBO J.，Vol. 10，pp. 2725-2729)。PHF 样 τ 蛋白聚集物一旦形成就作为用于进一步捕获的种子且为全长τ蛋白的蛋白水解加工提供模板(参见例如 Wischik et al.，1996，PNAS USA, Vol. 93，pp. 11213-11218)。在进到PHF中的τ蛋白的重复域中观察到相移(phase shift)，这表明所述重复域在进到细丝的过程中经历被诱导的构象变化。据信在AD发病中该构象变化可通过τ蛋白与病理性底物例如受损或突变的膜蛋白结合来引发(参见例如Wischik，C. Μ.，et al.， 1997,in "Microtubule-associated proteins !modifications in disease",Eds. Avila, J. , Brandt, R. and Kosik, K.S. (HarwoodAcademic Publishers, Amsterdam)pp. 185-241)。在PHF形成和积聚的过程中，PHF首先组装以在细胞质中形成无定形的聚集物，其可能来自早期的τ蛋白低聚物，所述早期的τ蛋白低聚物在PHF组装前或在PHF组装期间被截短(参见例如 Mena, R. , et al. , 1995, Acta Neuropatho 1. , Vol. 89, pp. 50-56 ；Mena, R.，et al. , 1996, Acta Neuropathol.，Vol. 91，pp. 633-641)。这些细丝然后继续形成典型的细胞内NFT。在该状态下，PHF包含由经截短的τ蛋白构成的核心和含有全长τ蛋白的毛状外壳(参见例如 Wischik et al.，1996，PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218)。组装过程是指数级的，其消耗功能正常的τ蛋白的细胞池且诱导新的τ蛋白的合成以弥补这种缺乏(参见例如 Lai，R. Y. K.，et al.，1995，Neurobiology ofAgeing, Vol. 16，No. 3， PP. 433-445)。最终，神经元的功能缺损发展为细胞死亡，其留下细胞外NFT。细胞死亡与细胞夕卜 NFT 的数量高度相关(参见例如 Wischik et al.，in ‘Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2nd Edition,2001, Eds. Dawbarn, D. andAllen, S.J·, The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)。当缠结物被排出到细胞外空间中时，神经元的毛状外壳发生进行性缺失且伴有N末端τ蛋白免疫反应性的相应缺失，但保留了与PHF核心相关的τ蛋白免疫反应性(参见例如Bondareff，W. et al. , 1994本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种化合物，其用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防的方法中，其中所述化合物为式（Ｉ）、（ＩＩ）或（ＩＩＩ）化合物：其中Ｘ－为抗衡离子；当Ｚ存在时：Ｙ为Ｏ且Ｚ为Ｎ或Ｃ－Ｒ５；或Ｙ为ＮＨ且Ｚ为Ｎ；或Ｙ为Ｓ且Ｚ为Ｃ－Ｒ５；当Ｚ不存在时：Ｙ为Ｏ或Ｓ；－Ｒ１和－Ｒ２各自独立为饱和Ｃ１－６烷基，或－Ｒ１和－Ｒ２与它们所连接的氮原子一起形成饱和Ｃ３－７杂环；－Ｒ３和－Ｒ４各自独立为饱和Ｃ１－６烷基，或－Ｒ３和－Ｒ４与它们所连接的氮原子一起形成饱和Ｃ３－７杂环；－Ｒ９和－Ｒ１０各自独立为饱和Ｃ１－６烷基，或－Ｒ９和－Ｒ１０与它们所连接的氮原子一起形成饱和Ｃ３－７杂环；－Ｒ１１和－Ｒ１２各自独立为饱和Ｃ１－６烷基，或－Ｒ１１和－Ｒ１２与它们所连接的氮原子一起形成饱和Ｃ３－７杂环；－Ｒ５独立为－Ｈ；或饱和Ｃ１－６烷基，所述饱和Ｃ１－６烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基－Ｒ５Ａ；或苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基－Ｒ５Ａ；每个－Ｒ５Ａ独立选自－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＳＨ、－ＳＲ６、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６和－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；每个－Ｒ６独立为饱和脂肪族Ｃ１－４烷基、苯基或苄基；－Ｒ７和－Ｒ８各自独立选自－Ｈ、饱和Ｃ１－４烷基、Ｃ２－４烯基和卤代Ｃ１－４烷基；和另外，当Ｚ为Ｃ－Ｒ５且Ｒ５为苯基时，－Ｒ７和－Ｒ８可各自独立为桥接基团Ｗ，所述桥接基团Ｗ与所述Ｒ５相连；Ｗ为Ｏ、ＮＲ１７、Ｓ或Ｃ（Ｒ１７）２，其中每个Ｒ１７独立选自Ｈ、饱和脂肪族Ｃ１－４烷基和Ｒ５Ａ；－Ｒ１３ａ、－Ｒ１３ｂ、－Ｒ１４ａ、－Ｒ１４ｂ、－Ｒ１５ａ、－Ｒ１５ｂ、－Ｒ１６ａ和－Ｒ１６ｂ各自独立选自Ｈ和饱和脂肪族Ｃ１－４烷基；条件是所述化合物不是氯化３，６－二（二甲基氨基）呫吨鎓（ＤＭＡＸＣ）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S克鲁纳斯，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：SG