取代的芳族化合物和它们的用途制造技术

本申请涉及新型取代的芳基化合物，它们的制备方法，它们用于治疗和／或预防疾病的用途和它们用于制备用来治疗和／或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和／或预防过度增殖和血管生成疾病以及起因于对缺氧状态的代谢适应的那些疾病。此类治疗能够以单一疗法的形式或者还与其它药物或其它治疗措施组合进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的芳族化合物和它们的用途本申请涉及新型取代的芳基化合物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制备用来治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/ 或预防过度增殖和血管生成疾病以及起因于对缺氧状态的代谢适应的那些疾病。此类治疗能够以单一疗法的形式或者还与其它药物或其它的治疗性措施组合进行。癌症疾病是各种各样组织不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新细胞渗入已有组织(侵入性的生长)，或它们转移至远程器官中。癌症疾病在各种各样器官中发生并通常具有组织特异性的疾病发展。通用术语形式的术语癌症因而描述了大范围的多种器官、组织和细胞类型的定义的疾病。在2002年，在世界范围内有四百四十万人诊断为具有乳腺、肠、卵巢、肺或前列腺的肿瘤疾病。同年，大约二百五十万人的死因被认为是这些疾病(Globocan 2002 Report) 0 单单在USA，预计在2005年超过一百二十五万新病例和超过500，000人的死因源自癌症疾病。这些新病例中大部分涉及肠( 100，000)，肺( 170，000)，乳腺( 210，000) 和前列腺( 230，000)的癌症疾病。预计下一个10年中癌症疾病进一步提高大约15% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005)0早期肿瘤可能能够任选地通过手术和放疗措施消除。转移的肿瘤通常仅能够通过化学疗法缓解性的治疗。本文的目标是实现生活质量的改善和寿命延长的最优组合。化疗通常由细胞毒素药物的组合组成。这些物质中大部分把结合于微管蛋白作为它们的作用机理，或者它们是与核酸的形成和处理相互作用的化合物。近来，这些还包括酶抑制剂，其干涉渐成的DNA修饰或细胞周期进展(例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，极光激酶抑制剂)。由于此类治疗有毒，近来已经越来越多地聚焦于靶向治疗，其中在细胞中的特异性过程被阻断而不存在高毒性负荷。这些特别地包括抑制受体和信号传送分子的磷酸化作用的激酶抑制剂。这些的实例是伊马替尼，其非常成功地用来治疗慢性脊髓白血病(CML) 和胃肠间质肿瘤(GIST)。另外的实施例是阻断EGFR激酶和HER2，例如埃洛替尼，和VEGFR 激酶抑制剂，例如索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼的物质，其被用在肾细胞癌、肝癌和晚期GIST上。结肠癌患者的预期寿命已经利用针对VEGF的抗体成功地延长。贝伐单抗抑制血管的生长，其阻塞肿瘤的快速膨胀，因为这需要连接至血管系统以便连续运行的供应和清理。血管生成的一种刺激因素是缺氧，其在固体肿瘤情况下再三地发生，因为血液供应由于无秩序的生长而不足。如果缺少氧，细胞将它们的新陈代谢从氧化磷酸化转换到糖酵解以使细胞中的ATP水平稳定。该过程由转录因子控制，其取决于细胞中的氧含量而向上调节。该转录因子称为“引起缺氧的因子”(HIF)，通常通过快速降解和阻止转运至细胞核中而翻译后除去。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH( “抑制HIF的因子”)受到氧可降解区域 (ODD)中的两种脯氨酸单元和在C末端附近的天冬酰胺单元的羟基化作用的影响。在修饰所述脯氨酸单元后，HIF能够利用通过Hippel-Lindau蛋白质(泛素-E3-连接酶复合物的一部分)经由蛋白酶体机构介导而降解(Maxwell，Wiesener等，1999)。在缺氧的情况下，所述降解不会发生并且蛋白质向上调节和导致许多种(超过100种)其它蛋白质的转录或阻断转录(Semenza 和 Wang，1992 ；Wang 和 kmenza，1995)。转录因子HIF通过调节的α -亚单位和结构性存在的β -亚单位形成(ARNT，芳香烃受体核转位分子)。α-亚单位有三种不同物类，Ια、2 α和3 α，最后一个相当期待为抑制剂(Makino，Cao等，2001)。HIF亚单位是bHLH(碱性螺旋-环-螺旋)蛋白质，其经由它们的HLH和PAS(Per-Arnt-Sim)区域二聚，这起动它们的反式激活活性(Jiang，Rue等 1996)。在最重要的肿瘤实体中，HIFl α蛋白质的过表达与越累越高的血管密度和增强的 VEGF表达有关(Hirota和kmenza，2006)。同时，葡萄糖代谢变成糖酵解，并且三羧酸循环降低从而有利于细胞单元的产生。这还意味着脂肪代谢的改变。这种改变似乎确保了肿瘤的残存。另一方面，如果HIF的活性现在得到抑制，则肿瘤的发展能够因而得到抑制。这已经在多种实验模型中观察到(Chen, Zhao 等，2003 ；Stoeltzing, McCarty 等，2004 ；Li, Lin 等，2005 ；Mizukami，Jo等，2005 ；Li, Shi等，2006)。通过HIF控制的新陈代谢的特异性抑制剂因而应该适合作为肿瘤治疗。本专利技术的目的因此是提供新型化合物，其充当转录因子HIF的反式激活作用抑制剂并且能够由此用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖和血管生成疾病，例如癌症疾病。在专利文献中以许多种形式描述了具有吡咯、吡唑和/或碼二唑部分结构的取代的多环杂芳基化合物和这些化合物用于治疗各种疾病的用途，这些专利文献尤其是EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1， W001/12627-A1, WO 01/85723-A1， WO 02/100826-A2， W02004/014370-A2, WO 2004/014881-A2， WO 2004/014902-A2， W02004/035566-A1, WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2, W02004/089308-A2, WO 2005/070925-A1， WO 2006/114313-A1, W02007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1， W02008/024390-A2 和 WO 2008/114157-A1。 WO 2005/030121-A2 和 W02007/065010-A2 要求保护特定的吡唑衍生物用于抑制肿瘤细胞中的HIF和HIF-调节的基因表达的用途。WO 2008/141731-A2描述了杂芳基取代的N-苄基吡唑作为HIF调节路径的抑制剂以用于治疗癌症疾病。US2008/0255211-A1中公开了杂芳基取代的5-(1H-吡唑-3-基)-1，2，4-炉恶. 二唑作为大麻素受体调节剂以治疗各种疾病。WO 2009/029632-A1中描述了另外的二芳基取代的异p恶唑和1，2，4-〃恶,二唑衍生物作为单胺氧化酶B的抑制剂用于治疗精神病学的疾病。本专利技术提供了通式⑴的化合物权利要求1.式(I)的化合物2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中环3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中要么(a)环4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物，其中具有取代基R1和R2的环5.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物，其中具有取代基R1和R2的环@代表下式的苯基环或 §其中§表示与相邻CH2基团的连接点， 具有取代基R3的环(J)代表下式的杂芳基环6.根据权利要求1、2、3或4所述的式(I)的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物其中要么（ａ）环代表吡啶基环和具有取代基Ｒ３的环代表下式的杂芳基环其中＃表示与相邻ＣＨ２基团的连接点和＃＃表示与环的连接点，要么（ｂ）环代表苯基环和具有取代基Ｒ３的环代表下式的杂芳基环其中＃表示与相邻ＣＨ２基团的连接点和＃＃表示与环的连接点，所述环代表下式的杂芳基环其中＊表示与环的连接点和＊＊表示与环的连接点，所述环代表苯基环或吡啶基环，Ｒ１代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，（Ｃ１－Ｃ６）－烷基，（Ｃ２－Ｃ６）－烯基，（Ｃ２－Ｃ６）－炔基，（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，－ＯＲ６，－ＳＲ６，－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ６，－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６，－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ６，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６Ｒ７，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６Ｒ７，－ＮＲ６Ｒ８，－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７和－Ｎ（Ｒ６）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ７，其中（Ｃ１－Ｃ６）－烷基、（Ｃ２－Ｃ６）－烯基和（Ｃ２－Ｃ６）－炔基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，三氟甲氧基，三（Ｃ１－Ｃ４）－烷基甲硅烷基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基和（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基和氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和所述环烷基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，三氟甲基，羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，三氟甲氧基和（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基，和其中Ｒ６和Ｒ７彼此独立地表示氢，（Ｃ１－Ｃ６）－烷基或（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基，其中（Ｃ１－Ｃ６）－烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，三氟甲氧基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基和（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，三氟甲基，羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，三氟甲氧基和（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基，和Ｒ８表示氢，氨基，（Ｃ１－Ｃ６）－烷基，（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基或者５－或６－元杂芳基，其中（Ｃ１－Ｃ６）－烷基能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，三氟甲氧基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基，（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和５－或６－元杂芳基和其中氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和提及的环烷基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，三氟甲基，羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基和（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基，和提及的所述杂芳基能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多三次：氟，氯，氰基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，三氟甲基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基和三氟甲氧基，Ｒ２代表氢或选自以下的取代基：氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，羟基，甲氧基和三氟甲氧基，Ｒ３代表甲基，乙基或三氟甲基，Ｒ４代表氢或选自以下的取代基：卤素，氰基，五氟硫基，（Ｃ１－Ｃ６）－烷基，三（Ｃ１－Ｃ４）－烷基甲硅烷基，－ＯＲ９，－ＮＲ９Ｒ１０，－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０，－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０，－Ｎ（Ｒ９）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０，－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ９，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０，－ＳＲ９，－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ９，－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ９，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ９Ｒ１０，－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－Ｒ９，－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）－Ｒ９，（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基，４－至６－元杂环基和５－或６－元杂芳基，其中（Ｃ１－Ｃ６）－烷基进而能够由氟取代至多三次和以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：－ＯＲ９，－ＮＲ９Ｒ１０，－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１０，－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０，－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ９，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０，（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基，４－至６－元杂环基和５－或６－元杂芳基和其中提及的环烷基和杂环基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基，羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，氧代，氨基，单（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基，二（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基羰基氨基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基氨基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基羰基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基，氨基羰基，单（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基羰基和二（Ｃ１－Ｃ４）－烷基氨基羰基和提及的所述杂芳基进而能够以相同或不同的方式由选自以下的基团取代至多两次：氟，氯，氰基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基和（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基其中在此提及的所述（Ｃ１－Ｃ４）－烷基取代基和在此提及的所述（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基取代基进而能够由羟基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基，三氟甲氧基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷基羰氧基，（Ｃ１－Ｃ４）－烷氧基羰基，氨基羰基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·黑特，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE