这里公开了可用于减少主体内ＰＤ－１表达或者活性的ＰＤ－１拮抗剂。使用这种ＰＤ－１拮抗剂与来自传染性试剂或者肿瘤的抗原相结合能够提高对传染性试剂或者肿瘤细胞具有特异性的免疫反应。因此，患有传染病，例如持续性感染的主体可以使用ＰＤ－１拮抗剂治疗。另外，患有肿瘤的主体可以使用ＰＤ－１拮抗剂治疗。在几个实施例中，可以通过移植治疗有效量的能够识别所关心抗原的活化的Ｔ细胞，和通过给药治疗有效量的ＰＤ－１拮抗剂来治疗主体。这里还公开了用于检测给药ＰＤ－１拮抗剂的主体内ＰＤ－１拮抗剂功效的方法。在一些实施方案中，这些方法包括测定来自给药ＰＤ－１拮抗剂的主体的样品中记忆Ｂ细胞的增殖作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及拮抗剂的应用，具体的说，涉及用于治疗持续感染和肿瘤的PD-I拮抗物的应用，本专利技术还涉及用于确定PD-I拮抗剂有效剂量的方法。
技术介绍
宿主免疫应答的免疫抑制在持续感染和肿瘤免疫抑制过程中起着重要的作用。持续感染是一种传染病，这种传染病的病毒不明确，但是一直存在于受感染个体的特定细胞中。持续感染通常包括潜伏阶段和生产性感染阶段，在生产性感染阶段不会快速的致死诉诸细胞或者对宿主细胞产生过度损害。这里有三种持久性病毒-宿主相互作用潜伏期、 慢性感染和慢感染。潜伏性感染的特点在于初次感染之后持续存在的感染性病毒，并且可能包括慢性或者循环性疾病。慢感染的特点在于进行性疾病之后漫长的潜伏期。与潜伏的和慢性感染不同，慢感染可能不会从机型的病毒复制开始。在持续感染期间，病毒基因组或者被稳定的整合到细胞DNA中，或者被维持在附加体上。某些病毒会产生持续感染，所述病毒例如人类T细胞白血病病毒、埃-巴二氏病毒、细胞肥大病毒、疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、家畜囊虫病、乳多空病毒、嗜异性鼠白血病病毒相关病毒(Xenotropic murine leukemia virus-related virus, XMRV)、朊病毒、肝炎病毒、腺病毒、微细小病毒和乳头状瘤病毒。用于维持持续感染的机制包括病毒和细胞基因表达的调节以及宿主免疫应答反应的修饰。通过各式各样的刺激可以使潜伏性感染再激活。所述刺激包括细胞生理学方面得变化、另一种病毒的过度感染和身体紧张或外伤。宿主免疫抑制反映常常与许多持续性病毒感染的再活化有关。许多研究表明在诊断出癌症的病人体内缺乏免疫反应。已经识别出许多与具体的癌症相关的肿瘤抗原。根据多重的实体肿瘤已经定义了许多肿瘤抗原通过免疫性定义的 MAGE 1、2、3 ；MART-I/ 黑素-A、gplOO、癌胚抗原(CEA)、HER_2、粘蛋白(即，MUC-1)、前列腺-特异性抗原(PSA)、和前列腺酸性磷酸酶(PAP)。此外，病毒蛋白质，例如乙型肝炎病毒 (HBV)、埃-巴二氏病毒蛋白(EBV)和人类乳头瘤(HPV)病毒蛋白已经被证明分别在肝细胞性肝癌、淋巴腺瘤、和颈部癌的发展过程中是十分重要的。然而，由于诊断出患有癌症的病人的免疫抑制作用，这些病人天生的免疫系统通常不能应答肿瘤抗原。被动免疫疗法和主动免疫疗法都已经被建议用于肿瘤的治疗过程中。被动免疫性向所关心的主体提供了免疫反应的一种组分，例如抗体或细胞毒性T细胞。自动免疫疗法利用一种治疗剂来活化内源性免疫反应，所述治疗剂例如细胞因子、抗体或化合物，其中， 所述免疫系统开始将肿瘤识别为外源物质。被动免疫疗法和主动免疫疗法二者的引入已经在特定的癌症类型的治疗方面取得了成功。总的来说，这里存在一种需要，来提供安全并且有效的治疗疾病的治疗方法，所述疾病例如，自身免疫性疾病、炎症性紊乱、变应性、移植排异反应、癌症、免疫缺陷、及其他与免疫系统有关的紊乱。这里还存在一种需要，来提供确定一种治疗剂的某一特定剂量是否能够有效治疗主体的方法，所述治疗剂例如，PD-I拮抗剂。
技术实现思路
PD-I拮抗剂降低了 PD-I的表达和/或活性。患有传染病的患者，例如患有持续感染的患者可以使用程序性死亡-1多肽(PD-I)拮抗剂来治疗。患有肿瘤的患者也可以使用程序性死亡-1多肽(PD-I)拮抗剂来治疗。另外，该患者可以通过移植治疗有效量的活化的T细胞来治疗，所述活化的T细胞能够识别与治疗有效量的程序性死亡-1多肽(PD-I) 拮抗剂结合的所关心的抗原。免疫反应可以在哺乳动物中测定。在几个实施方案中，这里公开的治疗方法包括B 细胞的测定。在一些实施方案中，该方法包括测定来自主体的样品中记忆B细胞的增殖作用。在一些实施方案中，这里公开了用于测定PD-I拮抗剂在给药PD-I拮抗剂的主体体内功效的方法。这些方法包括测定来自给药PD-I拮抗剂的主体的样品中记忆B细胞的增殖作用，其中，与参照相比，来自样品中的记忆B细胞增殖作用的增加表示PD-I拮抗剂能够有效的治疗主体。这里还公开了用于确定对治疗主体有效的PD-I拮抗剂剂量的方法。这些方法包括对主体给药第一剂量的PD-I拮抗剂；确定来自主体的第一样品中记忆B细胞的增殖作用。与参照相比，来自第一样品的记忆B细胞增殖作用的增加表示第一剂量的PD-I拮抗剂能够有效的治疗主体。与参照相比，记忆B细胞增殖作用不存在显著的改变表示第一剂量的PD-I拮抗剂不足以治疗主体。根据下面对几个实施方案的详细说明，并参考附图，前述的和其他的特点和优势会变得更加显而易见。附图说明图IA是一种条形图，显示了程序性死亡-1 (PD-I) mRNA在DbGP33_41和/或 DbGP276-286特异性T细胞中的水平，所述DbGP33_41和/或DbGP276_286特异性T细胞来自未实验的转基因老鼠，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)阿姆斯特朗免疫(感染后大约30天)感染的老鼠或⑶4-衰竭的LCMV-C1-13感染的老鼠(感染后大约30天)，通过基因矩阵分析来调节。图IB是一系列流式细胞计量术实验图，显示了在LCMV阿姆斯特朗免疫和CD4衰竭LCMV-C1-13感染的老鼠体内感染大约60天之后在⑶8+四聚体T细胞上程序性死亡多肽PD-I表面表达。在用LCMV-C1-13病毒进行慢性感染(标记为〃慢性的〃)大约60天之后，无反应性的CD8+T细胞在该细胞表面表达高水平的程序性死亡多肽(PD-I)，但是在清除急性LCMV阿姆斯特朗感染之后(标记为“免疫”)，病毒-特异性⑶8+T细胞不表达程序性死亡多肽(PD-I)。图IC是一系列流式细胞计量术实验图，显示了来自长期感染和未感染的老鼠体内的脾细胞中PD-Ll的存在。这一结果证明PD-Ll在被病毒感染的脾细胞上表达量是最高的。图2A是一系列散布图，显示了与未治疗的参照相比，当从感染后第23-37天开始对C1-13感染的老鼠进行治疗时，DbNP396-404特异性和DbGP33_41特异性CD8+T细胞存在大约2倍的增加。为了确定在功能方面的变化，作为对8种不同的LCMV抗原决定簇的响应，测定IFN-Y和TNF-α的产量。图2Β是一种散布图，显示了当测定所有已知的⑶8+Τ 细胞特异性时，LCMV特异性CD8+T细胞的总数存在2. 3倍的增加。图2C是一系列流式细胞计图，显示了响应于8种不同的LCMV抗原决定簇时IFN-γ和TNF-α的产量。图2D是一种散布图，显示了受治疗的小鼠体内更多的病毒特异性CD8+T细胞能够生产TNF-α。图 2E是一系列直方图，显示了 PD-Ll阻断剂也会在脾、肝、肺和血清中导致增加的病毒控制。图3A显示，相对于参照(标记为“untx”)，从感染后第46天到60天，在⑶4_衰竭C1-13感染的老鼠体内，DbGP276-286特异性CD8+T细胞(标记为GP33和GP276)的数目增加。所述老鼠用抗-PD-L1(标记为“PD-L1")处理。这一结果说明，用抗-PD-Ll (标记为〃 PD-L1")处理后的老鼠比未被处理的老鼠多大约7倍的DbGP276-286特异性脾 ⑶8+T细胞和大约4倍的DbGP33-41特异性脾⑶8+T细胞。图是一系列流式细胞计实验图像，显示了与未被处理的参照(标记为“un本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．用于确定对治疗主体有效的ＰＤ－１拮抗剂剂量的方法，包括：对主体给药第一剂量的ＰＤ－１拮抗剂；确定来自主体的第一样品中记忆Ｂ细胞的增殖作用，其中，与参照相比，来自第一样品的记忆Ｂ细胞增殖作用的增加表示第一剂量的ＰＤ－１拮抗剂能够有效的治疗主体，并且，其中与参照相比，记忆Ｂ细胞增殖作用不存在显著的改变表示第一剂量的ＰＤ－１拮抗剂不足以治疗主体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·阿梅德，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：US
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