恶性血液病的治疗制造技术

本发明专利技术提供涉及用于治疗恶性血液病和炎性疾病的新治疗策略的方法。具体而言，所述方法包括施用式Ａ化合物，其中Ｒ是Ｈ、卤素或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ’是Ｃ１－Ｃ６烷基；或其可药用盐；和任选地可药用赋形剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于治疗学和药物化学领域。具体而言，本专利技术关于某些喹唑啉衍生物用于治疗恶性血液病和某些其它疾病的用途。
技术介绍
通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号转导已参与多种细胞过程，例如恶性转化、 生长因子信号转导、炎症和免疫。负责产生这些磷酸化信号转导产物的酶-磷脂酰肌醇 3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)被最初确认为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，其使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇环的3'-羟基处磷酸化。认为PI 3-激酶活化参与包括细胞生长、分化和凋亡的各种细胞应答。PI 3-激酶的最初纯化和分子克隆显示它是由p85和pllO亚基组成的二聚体。已经鉴定了 4类完全不同的I类PI3K，指定为PII α、β、δ和γ，各由不同的IlOkDa催化亚基和调节亚基组成。更具体而言，催化亚基中的三个，即pllO α、ρ110 β和ρΙΙΟδ，各与相同的调节亚基Ρ85相互作用；而pllO γ与不同的调节亚基PlOl相互作用。这些PII中的每一个在人细胞和组织中的表达方式也是不同的。Chantry 等人，J Biol Chem，272 :19236-41 (1997)描述了 PI 3_ 激酶 ρΙΙΟδ 同种型的鉴定。观察到人PllO δ同种型以组织限制性方式被表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中以高水平被表达，表明该蛋白质可能在免疫系统的PI 3-激酶介导的信号转导中起作用。PUK的ρΙΙΟβ同种型也在某些癌症中的PUK介导的信号转导中起作用。存在治疗与癌症、炎性疾病和自身免疫病相关的ΡΙ3Κ介导的疾病的需要。概述本专利技术提供一类喹唑啉酮类化合物和使用这些化合物治疗癌症、炎症和自身免疫病的方法。具体而言，癌症是用本文的方法治疗的恶性血液病，例如白血病和淋巴瘤。还提供了在需要其的患者中与其它治疗性治疗组合使用喹唑啉酮化合物的方法。一个方面，本专利技术提供化合物在制备用于治疗受试者体内疾病的药物的用途，其中所述疾病是癌症或自身免疫病；其中所述化合物是式A的化合物，权利要求1.化合物或其可药用盐和任选地可药用赋形剂在制备用于治疗受试者疾病的药物中的用途，其中所述疾病是癌症或自身免疫病；其中所述化合物具有式A，2.权利要求1的用途，其中所述化合物主要是S-对映体。3.权利要求1或2的用途，其中R是氟(F)并且与喹唑啉基环的5或6位连接。4.权利要求1或2的用途，其中R是H或F;R’是甲基、乙基或丙基。5.权利要求1的用途，其中所述化合物是6.权利要求1的用途，其中所述化合物是7.前述权利要求1-6中任一项的用途，其中所述自身免疫病是变应性鼻炎、哮喘、COPD 或类风湿性关节炎。8.前述权利要求1-6任一项的用途，其中所述疾病是癌症。9.权利要求8的用途，其中所述癌症是恶性血液病。10.权利要求9的用途，其中所述恶性血液病是白血病。11.权利要求9的用途，其中所述恶性血液病是淋巴瘤。12.权利要求9的用途，其中所述恶性血液病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤 (MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、B细胞淋巴瘤和弥漫型大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)。13.权利要求8的用途，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)。14.权利要求8的用途，其中所述癌症是急性髓性白血病(AML)。15.权利要求8的用途，其中所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。16.权利要求8的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤(MM)。17.权利要求8的用途，其中所述癌症是B细胞淋巴瘤。18.权利要求8的用途，其中所述癌症是弥漫型大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)。19.权利要求8的用途，其中所述癌症是B细胞或T细胞ALL。20.权利要求8的用途，其中所述癌症是霍奇金淋巴瘤。21.权利要求8的用途，其中所述癌症是乳腺癌或卵巢癌。22.权利要求8的用途，其中所述受试者对化学疗法治疗是难治的，或者用化学疗法治疗后复发。23.权利要求8的用途，其中制备所述化合物用于与至少一种另外的治疗剂一起施用。24.权利要求23的用途，其中所述另外的治疗剂是蛋白酶体抑制剂。25.权利要求23的用途，其中将所述另外的治疗剂与式A化合物组合。26.权利要求23的用途，其中所述另外的治疗剂选自硼替佐米(Velcade )、卡非佐米(PR-171)、PR-047、双硫仑、乳胞素、PS-519、依波尼霉素、环氧霉素、阿克拉霉素、CEP-1612、MG-132、CVT-63417、PS-341、乙烯砜三肽抑制剂、利托那韦、PI-083、 (+/_)-7-methy1omura1ide> (_)_7_methylomuralide027.权利要求23的用途，其中所述另外的治疗剂是硼替佐米。28.权利要求23的用途，其中制备化合物用于与至少一组至少两种药物一起施用，其中所述药物组选自a-q，a)CH0P(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)；b)R-CHOP (利妥希玛-CHOP)；c)hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；d)R-hyperCVAD (利妥希玛-hyperCVAD)；e)FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；f)R-FCM(利妥希玛、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；g)硼替佐米和利妥希玛；h)坦罗莫司和利妥希玛；i)坦罗莫司和Velcade ;j)碘-131托西莫单抗(Bexxar )和chop ；k)CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；1)R-CVP (利妥希玛-CVP)；m) ICE (异环磷酰胺、卡钼、依托泊苷)；n) R-ICE (利妥希玛-ICE)；ο)FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥希玛)；P)FR(氟达拉滨、利妥希玛)；和q)D. τ. PACE(地塞米松、沙立度胺、顺钼、Adriamycin 、环磷酰胺、依托泊苷)。29.权利要求1-6中任一项的用途，其中式A化合物存在于包含式A化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物中。30.化合物在制备用于治疗受试者疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤、弥漫型大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、B细胞ALL、T细胞ALL、霍奇金淋巴瘤、乳腺和卵巢癌，其中所述化合物是式I”或式II”的化合物，或其可药用盐31.权利要求30的用途，其中所述受试者对化学疗法治疗是难治的，或者用化学疗法治疗后复发。32.权利要求30或31的用途，其中所述受试者患有组成型表达Akt磷酸化活性的癌症。33.权利要求30、31或32的用途，其中所述受试者患有具有高pllOδ活性和低ρΙΙΟα活性的癌症。34.权利要求30-33中任一项的用途，其中将所述化合物与硼替佐米组合使用。35.化合物I”或II”在制备用于治疗血液癌症的药物中的用途，其中制备所述药物用于与硼替佐米或卡非佐米一起施用。36.权利要求8的用途，其中从化合物施用开始后至少12小时期间化合物保持高于嗜碱性粒细胞中PII δ活化的EC本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．化合物或其可药用盐和任选地可药用赋形剂在制备用于治疗受试者疾病的药物中的用途，其中所述疾病是癌症或自身免疫病；其中所述化合物具有式Ａ，其中Ｒ是Ｈ、卤素或Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ’是Ｃ１－Ｃ６烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·W·加勒廷，
申请(专利权)人：卡利斯托加制药公司，
类型：发明
国别省市：US