本发明专利技术涉及新颖的式Ｉ的化合物及其药用盐、包含它们的药物组合物、制备它们的方法及它们作为治疗方法来治疗和／或预防各种疾病的用途。具体地，本发明专利技术涉及这样的化合物，其抑制Ａβ４０和Ａβ４２的产生，增加Ａβ３７和Ａβ３８的产生且保持Ｎｏｔｃｈ信号传导且将用于治疗和／或预防Ａβ相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β－淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于ＭＣＩ（“轻度认知缺损”）、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物及其药用盐。另外，本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法及它们作为药物用于治疗和/或预防各种疾病的用途。 具体地，本专利技术涉及这样的化合物，其干扰Y-分泌酶和/或其底物且因此调节A β肽的形成。这些化合物用于治疗和/或预防A β相关病理诸如阿尔茨海默病、唐氏综合征和淀粉样血管病诸如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍诸如但不限于MCI ( “轻度认知缺损”)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与疾病诸如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源的痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基质变性。
技术介绍
首要神经病理性事件区别性阿尔茨海默病(AD)为淀粉样β _肽(Αβ )在脑实质和脑血管中的沉积。大量遗传、生物化学和体内数据证实Αβ在病理性级联反应中的关键作用，其最终导致AD。患者通常在他们生命的第六十年或第七十年出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病伴随增加的痴呆和增强的Aβ沉积而进展。同时，微管相关蛋白τ的高度磷酸化形式在神经元内累积，导致过多的对神经元功能的有害作用。关于Αβ和τ病理之间的短暂关系的一般研究假设表明Αβ沉积早于τ在疾病的人类和动物模型中的累积。 在该上下文中，值得注意的是介导该病理功能的A β的确切分子性质在目前是大量研究所关注的问题。最可能的是存在毒性物种的连续区域，其范围为从较低等级的A β寡聚物至超分子聚集物诸如A β纤维。A β肽为I型蛋白APP的整合片段(Αβ淀粉样前体蛋白)，其在人类组织各处表达。Αβ可存在于血浆、脑脊液(CSF)和培养细胞的培养基中且由于APP蛋白酶解而产生。 存在APP的两个主要裂解，称为β-和Y-裂解，其导致A β产生。产生A β的N末端的 β-裂解通过跨膜天冬氨酰蛋白酶BACEl催化。产生Ai3C末端且随后释放肽的Y-裂解通过多亚基天冬氨酰蛋白酶即Y-分泌酶起作用。BACEl和Y-分泌酶均在不同位点处理 APP，导致不同长度和异种N-和C-末端的Aβ肽。本申请所述专利技术涵盖了所有Αβ的N-末端变体。因此，为了清晰，所有N-末端变体将被名称A β涵盖。γ -分泌酶的活性引起许多A β肽的释放，诸如A β 37、Α β 38、Α β 39、Α β 40、Α β 42 和Αβ43，其中Αβ40最常见。这些肽显示累积的不同倾向且特别是Αβ 42易于形成寡聚物和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学有力地证实了 Aβ 42作为阿尔茨海默病致病的关键调节剂的关键作用。实际上，多于150个不同突变引起家族性阿尔茨海默病可导致产生的A β 42/40肽的比例增加或影响A β的内在累积行为。基于该认识，A β 42已经变为AD 的治疗性干扰的首要靶标(Beher D，Curr Top Med Chem 2008 ；8(1) :34_7)。然而γ-分泌酶活性水平的靶标Αβ 42必须小心处理，这是由于Y-分泌酶催化许多蛋白的蛋白酶解， 所述蛋白具有重要的生理学功能。在其许多底物中存在Notch受体家族，其信号传导对于许多不同细胞命运确定进程是必须的，例如在胚胎发生过程中和在成人中。因此，Y-分泌酶水平的A β 42降低策略必须与维持的Notch信号传导相一致。 令人振奋的是，大量科学成果和进展已经表明确实可能地将Y-分泌酶干扰和降低的Αβ 42产生相结合而不产生毒性副作用，这是由于损伤的Notch信号传导。例如已经报道了这样的假定Y -分泌酶的异构调节结合降低的A β 42产生而保持Notch信号传导 (ffeggen et al. Nature 414 (6860)，212-216 (2003))，另外，干扰 γ-分泌酶和 A β 产生的众多化合物已经在例如 W02005/054193、W02005/001398、W02004/073705、W02007/135969、 W02007/139149、W02005/115990、W02008/097538、W02008/099210、W02008/100412、 W02007/125364 和 W02009/103652 中提出。本专利技术描述了一类新颖的化合物，所述化合物将抑制Aβ 40和Αβ 42的产生，提高 A β 37和A β 38的水平且保持Notch信号传导。因此，这些化合物将可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病(AD)。
技术实现思路
已经发现式(I)的化合物(在本申请中也称为本专利技术化合物)影响由Y-分泌酶介导的对APP的加工且因此减少A β 42和A β 40肽的分泌，同时提高A β 37和A β 38的分泌水平且保持Notch信号传导。这些化合物可用于治疗和/或预防A β相关病理。因此，本专利技术涉及呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐权利要求1.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐2.呈游离碱形式的式(I)的化合物或其药用盐3.权利要求1或2的化合物，其中X和V为氮。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中W为NR6。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中Y为-N(R8)-。6.权利要求5的化合物，其中R8和R7与氮原子一起形成部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自卤素、羟基、氰基、C1^4烷基OCy烷基和Ch烷基的一个或多个基团，其中所述Cy烷基OCy烷基或CV4烷基任选取代有羟基。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2和R4为氢。8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3选自氢、氰基、CV4烷基、卤素和CV4烷氧基。9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5选自氢、氰基、CV4烷基、卤素和CV4烷氧基。10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中A选自噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻二唑基。11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为MR1)且成环原子中的五个为碳。12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为0且成环原子中的五个为碳。13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为非芳族6元环，其中成环原子中的一个为C(R9)且成环原子中的五个为碳且其中R9选自氢和CV4烷基，其中所述CV4烷基任选取代有选自卤素的一个或多个取代基。14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中由E和B形成的环系选自 5,6,7,8-四氢吡啶并嘧啶；5,6,7,8-四氢吡啶并嘧啶； 6，7- 二氢-5H-吡咯并嘧啶； 6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并氮杂草； 6，7，8，9_四氢-5H-嘧啶并氮杂草； 6，7，8，9_四氢-5H-嘧啶并氮杂草； 5,6,7,8-四氢吡啶并嘧啶； 5,6,7,8-四氢喹唑啉；7，8- 二氢-5H-噻喃并嘧啶6-氧化物； 7,8- 二氢-5H-吡喃并嘧啶；和 6，7- 二氢-5H-吡咯并嘧啶。15.权利要求1的化合物，其中E为G N .5W 为-N(Re)-； R6为氢;Y 为 _C(R12) (R13)-、-N(R8)-或-0-;R12和R13独立选自氢、卤素、CV6烷基、C本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．呈游离碱形式的式（Ｉ）的化合物或其药用盐：其中Ｅ为其中Ｘ和Ｖ独立选自氮或ＣＨ且其中Ｘ或Ｖ中的至少一个为氮；Ｗ为－Ｃ（Ｒ６）２－、－Ｏ－或－Ｎ（Ｒ６）－；Ｒ６为氢、Ｃ１－４烷基或Ｃ１－４烷氧基，其中所述Ｃ１－４烷基取代有卤素、氰基、羟基、氨基、－ＮＨＣ１－４烷基、Ｎ（Ｃ１－４烷基）２、杂环基、－ＮＣ（Ｏ）Ｃ１－４烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４烷氧基或－ＳＯ２Ｃ１－６烷基；Ｙ为－Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ８）－或－Ｏ－；Ｒ１２和Ｒ１３独立选自氢、卤素、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基ＯＣ１－６烷基、碳环基、杂环基和Ｃ１－６烷氧基，其中所述Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基ＯＣ１－６烷基、碳环基、杂环基或Ｃ１－６烷氧基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、杂环基、Ｎ（Ｃ０－４烷基）２或－ＮＣ（Ｏ）Ｃ１－４烷基；或Ｒ１２和Ｒ１３可与它们所连接的碳原子一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的环系，其中所述环系可含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的一个或多个杂原子且其中如果所述环系含有氮原子，则该氮可任选取代有选自Ｃ１－６烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６烷基的基团且其中所述环任选取代有选自卤素、氰基和羟基的一个或多个基团；或Ｒ１２和Ｒ７可一起形成饱和、部分不饱和或不饱和的二环环系，其中所述二环环系可含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的零个至三个杂原子且其中所述二环环系任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、Ｃ１－６烷氧基、氨基、－ＮＨＣ１－４烷基、Ｎ（Ｃ１－６烷基）２、－ＮＣ（Ｏ）Ｃ１－６烷基、－ＳＯ２Ｃ１－６烷基和杂环基且其中如果所述二环环系含有氮原子，则该氮可任选被选自Ｃ１－６烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６烷基的基团取代；Ｒ８选自氢、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基ＯＣ１－６烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６烷基、－Ｃ（Ｏ）环烷基、杂环基、碳环基、－Ｃ（Ｏ）杂环基或－ＳＯ２Ｃ１－６烷基，其中所述Ｃ１－６烷基、杂环基、碳环基或Ｃ１－６烷基ＯＣ１－６烷基任选取代有选自以下的一个至三个取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、－ＮＨＣ１－４烷基、Ｎ（Ｃ１－６烷基）２、－ＮＣ（Ｏ）Ｃ１－６烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６烷氧基、－ＳＯ２Ｃ１－６烷基和杂环基；Ｒ７选自氢、芳基、杂芳基、Ｃ１－４烷基芳基、Ｃ１－４烷基杂芳基、Ｃ１－４烷基碳环基、Ｃ１－４烷基杂环基和碳环基，其中所述芳基、杂芳基、Ｃ１－４烷基碳环基、Ｃ１－４烷基杂环基、Ｃ１－４烷基芳基、碳环基或Ｃ１－４烷基杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基、硝基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、碳环基、杂环基、ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣ１－６烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基ＯＣ１－６烷基、－ＳＯ２Ｃ１－６烷基、－ＳＯ２ＮＨＣ１－６烷基、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６烷基）２、－ＳＯ２Ｎ－杂环基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６烷基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６烷基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－杂环基、Ｃ２－６烯基和Ｃ２－６炔基，其中所述Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷基ＯＣ１－６烷基、杂环基、碳环基、Ｃ２－６烯基或Ｃ２－６炔基任选取代有氰基、羟基、甲氧基、卤素、－ＳＯ２Ｃ１－４烷基、氨基、－ＮＨＣ１－４烷基、Ｎ（Ｃ１－４烷基）２、杂环基或芳基；或当Ｙ为ＮＲ８时，Ｒ８和Ｒ７可任选与氮原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和的环系，其中所述环系任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、羟基、氰基、Ｃ１－４烷基ＯＣ１－４烷基和Ｃ１－４烷基，其中所述Ｃ１－４烷基ＯＣ１－４烷基或Ｃ１－４烷基任选取代有卤素、氰基或羟基；Ｒ１选自氢、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、碳环基、杂环基、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）杂环基、－Ｃ（Ｏ）碳环基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２杂环基、－ＳＯ２碳环基和ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２。其中所述Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、碳环基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ１－６烷基、－ＮＨＣ１－６烷氧基、Ｎ（Ｃ１－６烷基）２、Ｎ（Ｃ１－６烷氧基）２、－ＳＣ１－６烷基、－ＳＯＣ１－６烷基、－ＳＯ２Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、杂环基和碳环基；Ｒ９选自氢、羟基、卤素、氰基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、碳环基和杂环基，其中所述Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、环烷基或杂环基任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、羟基或甲氧基；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３和Ｒ２独立选自氢、氰基、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、卤素、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２和羟基；Ａ为５－７元杂芳基，其中成环原子中的至少一个选自氮且其它成环原子选自碳、氮、硫和氧且其中所述Ａ任选取代有选自以下...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：里卡德福斯布罗姆，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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