锝－和铼－双（杂芳基）络合物及其使用方法技术

基于具有取代的吡啶基和咪唑基的配体制备杂环放射性核素的络合物。所述配体是双官能的，具有可用作生物活性分子连接体的氨基酸残基，和可络合所述放射性核素的三齿螯合剂。所述生物活性分子可以是肽或促生长素抑制素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】锝_和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法相关申请交叉引用本申请要求2008年12月5日提交的美国临时专利申请第61/120，226号、2009年 1月8日提交的美国专利申请第12/350，894号和2009年5月21日提交的美国临时专利申请第61/180，341号的优先权，所有这些申请为任何和所有目的在此通过引用整体并入。背景由于其成分放射性核素的物理性质，放射性药物可用作诊断剂或治疗剂。因此，它们的效用不是基于其本身的任何药理作用。大多数这类临床药物是包含发射Y射线的核素的诊断剂，由于其配位的配体的物理、代谢或生化性质，在静脉注射后定位于特定器官。 所得的影像可以反映器官的结构或功能。这些影像是借助检测放射性分子发射的电离辐射的分布的Y照相机获得的。在放射成像中，放射性标记是发射Y射线的放射性核素，并且放射性示踪剂可用Y放射检测照相机定位(这种方法通常称为Y闪烁照相术)。成像部位是可检测的， 因为放射性示踪剂被选择为定位于病理部位(称为阳性造影(positive contrast)，或者可选地，放射性示踪剂特别被选择为不定位于这样的病理部位(称为阴性造影(negative contrast)0目前在核医学领域中实施的许多方法涉及放射性药物，所述放射性药物提供在主要器官和肿瘤内血流(灌流)的诊断影像。这些放射性药物在所关注器官内的区域性摄取与流量成比例；高流量区域将显示出最高的放射性药物浓度，而流量小或无流量的区域则具有相对低的浓度。显示这些区域差异的诊断影像用于鉴定灌流差的区域，但不提供明显低的灌流区域内组织状态的生化或代谢信息。众所周知，肿瘤可以表达与其恶性表型相关的独特蛋白，或者可以过表达数量多于正常细胞的正常组成型蛋白。特殊蛋白在肿瘤细胞表面上的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成和活性来诊断和鉴定疾病的可能性。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子允许使用非侵袭性的成像技术，例如分子成像或核医学，用于检测肿瘤相关蛋白的存在和数量，从而提供有关疾病诊断和程度、预后和治疗管理选项的重要信息。此外，因为可以制备不仅能够显影疾病而且能够将治疗性放射性核素递送至患病组织的放射性药物，可以实现治疗、特别是癌症治疗。肽受体和其他配体受体在肿瘤上的表达使它们成为用于非侵袭性成像以及靶向放射疗法的有吸引力的靶标。已知许多放射性核素可用于放射成像，包括Ga-67、Tc_99m、In-Ill、1-123和 1-131。也许最普遍用于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ-光子适合用于普遍使用的、照相机。它具有短的(6小时)半衰期，这在考虑患者放射剂量时是希望的。Tc-99m容易通过商业化生产的99Mo/Tc-99m发生器系统以相对低的成本获得。由于它们的配位化学相似性和它们优良的物理衰变特征分别能够实现成像和治疗，医学上有用的放射性核素锝_99m(99mTc)和铼-186/188 (1867l88Re)的组合对于开发分子成像和分子放射治疗是有吸引力的。99mTc和-188Re的配位化学就M(CO)3L3中心而言惊人地相似，其中99mTc和-188Re的配位络合物是同结构的。即使在1000倍过量竞争螯合剂和配体存在下，得到的络合物在极端PH条件下显示强大的稳定性，并持续延长的时段。概述总体上，提供了具有杂环基团(例如吡啶基和咪唑基)的配体，和所述配体与锝 (Tc)和铼(Re)的络合物。杂环配体是亲水的，允许与更亲油的类似物相比增强的肾脏排泄。还提供了所述配体及其金属络合物在用于许多临床诊断应用的放射成像中以及用于治疗性应用的放射性药物中的用途。所述配体还可用于将诸如Tc和Re的金属连接至诸如肽的生物分子和小分子拮抗剂而用于成像和治疗性应用，所述生物分子包括促生长素抑制素，所述小分子拮抗剂包括PSMA、CA-IX或Seprase。还描述了用于制备所述配体、锝和铼络合物、以及标记的生物分子的方法。另外，提供了使用所述络合物对哺乳动物区域成像的方法。附图说明图1是SSRT2受体介导的111In-DOTA-依度曲肽(上)与99mTc-DpK-依度曲肽(中) 和99mTc-COOH-咪唑(化合物2)-依度曲肽(下)在AR42J小鼠肿瘤模型中的组织生物分布图。图2是化合物22的99mTc络合物在HeLa异种移植中的组织生物分布图，表示为％ ID/g士(SEM)。图3是化合物48的99mTc络合物在正常小鼠中的组织生物分布图，表示为％ ID/ g士 (SEM)。图4是关于化合物80和48A与s印rase+/-细胞饱和结合的饱和结合实验图。图5是化合物80的化合物在FaDu异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。图6、7和8分别是化合物80的化合物在FaDu、H22 (+)和H17 (-)异种移植小鼠中的组织分布图，表示为(％ ID/g)。图9是化合物16A的99mTc络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/ g) °图10是化合物26的化合物的99mTc络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图 (% ID/g)。图11是各种化合物的络合物在HeLa异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。 图12是化合物36的化合物的99mTc络合物在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。图13是各种化合物的络合物在LNCaP异种移植小鼠中的组织分布图(％ ID/g)。 具体实施例方式一方面，提供了作为三齿单氨基酸螯合剂(SAAC)配体的化合物。根据一些实施方案，此类配体可用于正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。所述化合物提供具有改善的动力学特征和降低的亲油性的成像，这允许金属中性的快速有力螯合。例如，在一些实施方案中，金属中心是M(CO)3基团。在其他实施方案中，螯合在温和条件下发生，例如，在室温、中性PH和/或基于水的溶剂中。一般而言，SAAC化合物含有作为螯合基团的官能化的极性杂环，以减少螯合剂在偶联至小分子或并入肽(包括SSTR2肽)时的总体亲油性。此类化合物定位至肿瘤异种移植物，并且明显增强肾清除并减少肝胆摄取。SAAC化合物证明用放射性金属的简易标记，并且表现出强大的络合物稳定性。因为SAAC化合物是氨基酸类似物，它们可以被直接并入肽序列。另一方面，提供了此类SAAC配体衍生和改变与它们连接的99mTc放射性标记化合物的药代动力学特征。此类衍生的化合物可以形成99mTc-标记的放射性药物的基础。在一个实施方案中，赖氨酸在ε胺用两组不同的具有一个或多个环基团的供电子原子官能修饰，以产生由于连接至所述环原子的氧和氮而具有减少的亲油性的三齿螯合剂。例如，在一些实施方案中，所述还原子是咪唑基和/或吡啶基衍生物。此类衍生的化合物可以表现出增强的肾清除和快速的背景清除。定义为了方便，本文和所附权利要求书中使用的某些术语集中在这里。如本文使用的，“约”会被本领域普通技术人员所理解，并且在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员而言不清楚，考虑其使用的上下文，“约”将表示特定界限的最多加或减10%。本文示例描述的实施方案可以适合在本文未明确公开的任何一个元素或多个元素、一个限制或多个限制不存在下实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种由下式表示的化合物：（ａ）式（Ｉ）：其中：Ｒ是Ｈ、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｄ－Ｒ８０或氨基酸基团；Ｒ８０在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、（脱氧）核糖核酸、Ｇ蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、ＧＰＣＲ、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；ｄ是０至１２的整数，包括０和１２；ｍ是０至６的整数，包括０和６；ｎ是０至６的整数，包括０和６；并且Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６和Ｒ７７各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或－（ＣＨ２）ｄ－Ｒ８０，条件是Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２或Ｒ７３的至少一个不是氢，并且Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６或Ｒ７７的至少一个不是氢；（ｂ）式（ＩＩ）：其中：Ｒ是Ｈ、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｄ－Ｒ８０或氨基酸基团；Ｒ８０在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、（脱氧）核糖核酸、或Ｇ蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、ＧＰＣＲ、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；ｄ是０至１２的整数，包括０和１２；ｍ是０至６的整数，包括０和６；ｎ是０至６的整数，包括０和６；并且Ｚ是硫代烷基、羧酸酯、２－（羧基）芳基、２－（羧基）杂芳基、２－（羟基）芳基、２－（羟基）杂芳基、２－（硫醇）芳基或２－（硫醇）杂芳基；Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２和Ｒ７３各自独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲或－（ＣＨ２）ｄ－Ｒ８０，条件是Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２和Ｒ７３的至少一个不是氢，并且Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６和Ｒ７７的至少一个不是氢；（ｃ）式（ＩＩＩ）：其中：Ｒ是Ｈ、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｄ－Ｒ８０或氨基酸基团；Ｒ８０在每次出现时独立为羧醛、羧酸酯、羧酰胺基、烷氧基羧基、芳氧基羧基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、（脱氧）核糖核酸、或Ｇ蛋白偶联受体、氧化还原酶、转移酶、水解酶、连接酶、异构酶、连接酶、ＧＰＣＲ、直接配体门控通道受体、细胞因子受体、整联蛋白受体、酪氨酸激酶相关受体、核受体、肽受体、跨膜受体、转录因子、细胞骨架蛋白、结构蛋白或信号传导蛋白的配体；ｄ是０至１２的整数，包括０和１２；ｍ是０至６的整数，包括０和６；ｎ是０至６的整数，包括０和６；Ｄ是Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６和Ｒ７７在每次出现时独立为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍、脒、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、异羟肟酸、酰亚胺、肟、磺酰胺、硫代酰胺、硫代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·巴比奇，
申请(专利权)人：分子制药洞察公司，
类型：发明
国别省市：US