３，５－断－４－去甲－胆甾烷肟的新的衍生物、包含它们的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的化学化合物，特别是３，５－断－４－去甲－胆甾烷肟的衍生物，其作为药物，尤其是作为细胞保护性药物，特别是作为神经保护性、心脏保护性和／或肝脏保护性药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3,5-断-4-去甲-胆甾烷肟的新的衍生物、包含它们的药物组合物及其制备方法本专利技术涉及新的化学化合物，特别是3，5_断(SeC0)-4-去甲(nor)-胆甾烷肟的衍生物；其作为药物，尤其是作为细胞保护性药物，特别是作为神经保护性、心脏保护性和 /或肝脏保护性药物的应用。所述药物特别适合用于与细胞的变性或死亡，尤其是运动神经元和/或心肌细胞和/或肝脏细胞的变性或死亡有关的病理学状态和创伤。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物以及其制备方法。细胞变性的过程的特征是通常引起不希望的细胞活性和细胞死亡的细胞功能障碍。细胞已发展出对应激作出应答的适应机制，这延长了它们的寿命或者延迟或阻止细胞死亡(细胞保护机制)。然而，这些细胞保护机制有时是不足的、不适当的或太迟被诱导而无效，并且细胞死亡。因此，提供有助于细胞保护的新型细胞保护性药物显得是有益的。在细胞死亡的主要机制中，主要区分出坏死、凋亡和坏死状凋亡(r^croptose)。坏死是在组织损伤期间发生的所谓的“偶发性”细胞死亡。细胞的质膜是最受影响的，从而引起细胞的稳态的改变。细胞将吸收水，直至这将引起其质膜裂解的程度。这种细胞裂解导致细胞质内容物释放到周围环境中。坏死是炎症性过程的起始。坏死可以影响一组细胞或组织，而其他邻近部分仍是存活的。所产生的转变是细胞或组织的坏疽。换言之，坏死通过在细胞由于事件而达到其生命的终点时发生的形态学改变来定义，所述事件例如为重大创伤例如器官范围内血液循环的停止或减少、高热(温度的显著上升)、化学产品中毒、物理休克等。最为人所知的坏死之一是在由于冠状动脉闭塞(梗阻)而引起的梗塞(在心肌范围内的血流供应的停止)时心肌的坏死。凋亡是生物的正常生理学的整体部分之一。它是高度受调节的细胞死亡的生理学形式，并且它是多细胞生物存活所必需的。凋亡是在胚胎发育期间起极其重要作用的过程。凋亡中的细胞或凋亡的细胞将使其自身与其他细胞相隔离。凋亡通常涉及组织中的单个细胞并且不引起炎症。凋亡的特征性形态学要点之一是细胞核和细胞质的显著固缩，这引起细胞体积的显著减少。核随后片段化，每个片段由双重被膜包围。随后，凋亡小体(细胞质和细胞核元件)被释放，并且将通过吞噬作用被邻近细胞吸收。凋亡可以以不同方式被诱导。例如，辐射、化学化合物或激素的存在是能够引起细胞中的凋亡事件级联的刺激。细胞内信号例如不完全的有丝分裂或DNA损伤也可以诱导凋亡。凋亡还在遗传毒性试剂作用后或在疾病期间发生。某些病理学状态的特征是异常凋亡，其引起某些细胞群体的丧失，例如肝细胞毒性、视网膜病、心脏毒性。因此，区分出生理性凋亡和病理性凋亡。本专利技术基本上集中于病理性凋亡。存在细胞死亡的其他机制，例如坏死状凋亡，其具有坏死和凋亡的特征。由于坏死状凋亡而死亡的细胞具有与由于坏死而死亡的细胞相似的特征，但这种机制的生物化学步骤更类似于凋亡。这种细胞死亡的机制例如在缺血时发生。因此，本专利技术的目的之一还是提供新的药物，其可以允许预防和/或治疗坏死和/ 或病理性凋亡和/或坏死状凋亡(抗坏死和/或抗凋亡和/或抗坏死状凋亡的药物)。细胞变性过程可能尤其是由于被分组在变性疾病或病症这一术语之下的病理学情况、创伤或暴露于各种因素所致。这些创伤和因素可以例如包括暴露于辐射(UV、Y)、低氧或缺氧、缺乏营养素、缺乏生长因子、毒物、细胞毒素、废物、环境毒素、自由基、活性氧。我们还可以提及在医学治疗背景下用作治疗剂的化学或生物试剂，例如细胞生长抑制剂或抗炎剂。还可以提及缺血-再灌注现象。在以变性过程为特征的最重要的病理学情况中，发现下述病况■骨、关节、结缔组织和软骨疾病，例如骨质疏松症，骨髓炎，关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎)，无血管性坏死，进行性骨化性纤维发育不良，佝偻病，库欣综合征；■肌疾病，例如肌营养不良，例如迪谢内肌营养不良，强直性肌营养不良，肌病和肌无力；■皮肤疾病，例如皮炎，湿疹，银屑病，衰老或者瘢痕形成的改变；■心血管疾病，例如心脏和/或血管缺血，心肌梗塞，缺血性心脏病，慢性或急性心功能不全，心律失常，心房颤动，心室颤动，阵发性心动过速，心功能不全，肥厚性心肌病， 缺氧，低氧，由于用抗癌剂进行治疗而引起的副作用，与偶发性或诱导性(外科手术)缺血后再灌注相关的心脏损伤；■循环系统疾病，例如动脉粥样硬化，动脉硬化，外周血管疾病，脑血管意外，动脉瘤；■血液学和血管疾病，例如贫血，血管淀粉样变性，出血，镰状细胞病，红细胞破裂综合征，嗜中性白细胞减少症，白细胞减少症，髓发育不全，全血细胞减少症，血小板减少症，血友病；■肺疾病，包括肺炎，哮喘；慢性梗阻性肺疾病，例如慢性支气管炎和肺气肿；■胃肠道疾病，例如溃疡；肝脏疾病，例如肝炎特别是病毒起因的或具有作为致病因子的其他传染因子的肝炎，酒精性肝炎，自身免疫性肝炎，爆发性肝炎，某些遗传代谢性病症，威尔逊病，肝硬化，酒精性肝病(ALD)，由于毒素或药物而引起的肝脏疾病；脂肪变性 (steatosis)例如-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或伴随对酒精、药物的外源性中毒的肝炎，病毒性或中毒性肝炎，手术过程并发症，代谢疾病(例如糖尿病、葡萄糖不耐受综合征、肥胖症、高脂血症、下丘脑-脑下垂体轴功能障碍、无β -脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原疾病、威尔森病、韦-克(Weber-Christian)病、Refsum综合征、肉碱缺乏)，-消化道炎性疾病的肝脏并发症，-自身免疫性肝炎。通过对脂肪变性的作用或对肝细胞凋亡的作用，不论所述脂肪变性或肝细胞凋亡是何种原因，这些化合物可以具有对肝纤维化发展和对肝硬化突然来到的预防的预防作用。■胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎；■代谢疾病，例如糖尿病和尿崩症，甲状腺炎；■肾疾病，例如急性肾病症或肾小球肾炎；■病毒和细菌感染，例如败血病；■由化学试剂、毒素或药物引起的严重中毒；■与获得性免疫缺陷综合征(AIDQ相关的变性病症；■与衰老相关的病症，例如加速衰老综合征；■炎性疾病，例如克罗恩病，类风湿性多关节炎；■自身免疫疾病，例如红斑狼疮；■牙病症，例如导致组织降解的那些牙病症，例如牙周炎；■眼疾病或病症，包括糖尿病性视网膜病，青光眼，黄斑变性，视网膜变性，色素性视网膜炎，视网膜裂孔或撕裂，视网膜脱离，视网膜缺血，与创伤相关的急性视网膜病，炎症性变性，外科手术后的并发症，由药物引起的视网膜病，白内障；■听觉通道病症，例如耳硬化和由抗生素诱导的耳聋；■与线粒体相关的疾病(线粒体病理学状态)，例如弗里德赖希共济失调，伴随有结构性线粒体异常的先天性肌营养不良，某些肌病(MELAS综合征、MERFF综合征、皮尔森综合征)，MIDD综合征(线粒体性糖尿病和耳聋)，沃尔弗拉姆综合征，张力障碍。此外，神经变性过程的特征是神经元的功能障碍和死亡，导致由脑(中枢神经系统，CNS)、脊髓和外周神经系统(PNS)介导的神经功能的丧失。它们尤其可以由归于神经变性疾病或病症这一术语的病理学情况，由损伤，或由暴露于毒素而引起。以神经变性过程为特征的最重要的病理学状态为-慢性神经变性疾病，尤其是遗传性或散发性的慢性脱髓鞘性疾病，有利地是阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，脊髓性肌萎缩，特别是婴儿脊髓性肌萎缩，克-雅病，多发性本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．符合式（Ｉ）的化合物，其中：●Ｒ１表示氢原子或－ＣＨ３，－ＣＨ２－ＣＮ，－ＣＨ２－ＯＲａ，－ＣＨ２－ＳＲａ，－ＣＨ２－ＳｅＲａ，－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ，－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基团，其中，（ｉ）Ｒａ和Ｒｂ，同时或相互独立地选自氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ６环烷基、芳基、杂芳基的基团或（ｉｉ）Ｒａ和Ｒｂ与它们附着其上的氮一起形成非芳族Ｃ３－Ｃ６杂环，所述杂环可以包含一个或多个双键和／或一个或多个氧原子、硫原子或氮原子。●Ｒ２表示氢原子或Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ２－Ｃ８链烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基的基团或卤素原子或者符合式（Ａ）的基团：Ｒｃ－Ｑ－（ＣＨ２）ｎ　　　　（Ａ）其中（ｉ）ｎ表示可以采用１至８值中任一个的整数；和（ｉｉ）Ｑ表示氧原子或－ＮＲａ基团，其中Ｒａ如前所定义并且Ｒｃ表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基、芳基、杂芳基的基团、杂环、Ｃ１－Ｃ６烷基－Ｃ（Ｏ）－、芳基－Ｃ（Ｏ）－、杂芳基－Ｃ（Ｏ）－、杂环－Ｃ（Ｏ）－，特别是表示为式（Ｃ）或（Ｄ）之一的基团或（ｉｉｉ）Ｑ表示－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－基团或－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）－基团，其中Ｒａ如前所定义并且Ｒｃ表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基、芳基、杂芳基的基团、杂环，●Ｒ３表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ６环烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、芳基的基团、杂环或卤素原子或－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＣＯＮＲａＲｂ基团，Ｒａ和Ｒｂ可以如前所定义；●Ｒ４表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基基团，或Ｒ３和Ｒ４与它们附着其上的碳一起形成（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基基团；●Ｒ５表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基基团，优选地表示氢原子或羟基氨基（－ＮＨ２－ＯＨ）基团；或●Ｒ４和Ｒ５一起在它们附着其上的碳原子之间形成另外的碳－碳键，或形成Ｃ３－Ｃ６环烷基基团；●Ｒ６表示氢原子或Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ６环烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ２－Ｃ６炔基、芳基的基团或－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ的基团，Ｒａ和Ｒｂ可以如前所定义；或羟基氨基（－ＮＨ２－ＯＨ）基团；●Ｒ７表示Ｃ４－Ｃ１２烷基、Ｃ４－Ｃ１２链烯基或Ｃ４－Ｃ１２炔基的基团，特别是选自下列的基团以及：－其顺式、反式异构体，当它们存在时，－其光学异构体（对映异构体、非对映异构体），当它们存在时，－其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，－其水合物和其溶剂化物，－其前体药物，除了下列化合物：－４－去甲－３，５－断胆甾烷－５－酮肟－３－Ｎ，Ｎ－二甲基甘氨酸酯；－４－去甲－３，５－断胆甾烷－５－酮肟－３－Ｎ，Ｎ－二甲基甘氨酸酯盐酸盐；－４－去甲－３，５－断胆甾烷－３－醇－５－酮肟；－４－去甲－３，５－断胆甾烷－３，５－二酮二肟；－４－去甲－３，５－断胆甾烷－５－酮肟－３－（４－甲基－１－哌嗪）－丙酸酯；－３－氨基甲基－４－去甲－３，５－断胆甾烷－５－酮肟；－４，５－断胆甾烷－３－醇－５－酮肟；－３－甲基－４，５－断胆甾烷－３－醇－５－酮肟；－３－Ｎ－甲基羧酰氨基－４－去甲－３，５－断胆甾烷－５－酮肟；－５－肟基－４－去甲－３，５－断胆甾烷－３－甲酸；－３，４－去甲－２，５－断胆甾烷－５－酮肟；－５－肟基－４－去甲－３，５－断豆甾烷－３－甲酸甲酯－５－肟基－４－去甲－３，５－断胆甾烷－３－甲酸甲酯；－４，５－断胆甾烷－３，５－二酮二肟；－４，５－断胆甾烷－３－炔基－５－酮肟；－２４－甲基－Ａ－去甲－１，５－断胆甾－２２－烯－５－酮肟；－３－（Ｏ－甲基肟）－４，５－断胆甾烷－３，５－二酮５－肟；－４－次甲基－４，５－断胆甾烷－５－酮肟；－４－甲基－４，５－断胆甾烷－３－炔基－５－酮肟；－５－肟基－４，５－断胆甾烷－４－甲酸甲酯；－５－肟基－４，５－断胆甾烷－４－甲酸；－３－氧代－４，５－断胆甾烷－５－酮肟；－３－乙酰氧基－４－去甲－３，５－断胆甾烷－５－酮肟；－４，５－断胆甾烷－４－醇－５－酮肟；－３－羟甲基－４，５－断胆甾烷－４－醇－５－酮肟；－２４－Ｎ，Ｎ－二乙基氨甲酰基－３，５－断－４－降胆烷－５－肟基－３－甲酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·德鲁奥，
申请(专利权)人：特罗福斯公司，
类型：发明
国别省市：FR