用于制备ＨＣＶ的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体技术

本发明专利技术涉及可用于制备供制备大环ＨＣＶ抑制剂的中间体的辛可尼丁盐以及涉及此盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)为慢性肝炎的主要原因，其可发展为肝纤维化，导致肝硬化， 晚期肝脏疾病，和HCC(肝细胞癌)，使其为肝脏移植的主要原因。目前，抗HCV治疗是以 (聚乙二醇化)干扰素α (IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合为基础，其在许多患者中受到效力有限，副作用显著且耐受性差的困扰。因此促使更有效、方便及耐受较好治疗的研究。HCV基因组的复制由许多酶介导，其中尤其是HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅因子NS4A。已描述各种抑制此酶的药物。WO 05/073195公开了具有中间被取代的脯氨酸部分的直链及大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，而WO 05/073216则公开了具有中间环戊基部分的丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中，大环衍生物因其对抗HCV的显著活性及药物动力学性质而受注目。WO 2007/0149 描述了包括具下文所示结构的(I)化合物的大环环戊基和脯氨酸衍生物。式(I)化合物为非常有效的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂且因其有利的药物动力学性质而特别受瞩目。由于其特性，此化合物已被选为开发作为抗HCV药物的潜在候选化合物。因此对基于提供高产率及高纯度产物的方法，以大量制备这种活性成分存在着需求。WO 2008/092955描述了制备式(I)化合物的方法和中间体。权利要求1. 一种由辛可尼丁盐(XXa)起始制备式(VIII)化合物的方法，使辛可尼丁盐(XXa)于酰胺形成反应中与N-甲基-己烯胺(NMHA) (XIX)反应，得到双环内酯酰胺(XVIII)，其中如下列流程所示，打开所述内酯基团，得到所要求的产物(VIII)，其中R1为CV4烷基2.权利要求1的方法，其中R1为甲基。3.权利要求1或2的方法，其中酰胺形成反应在酰胺偶合剂的存在下，于惰性反应溶剂中，任选在碱的存在下进行。4.权利要求3的方法，其中该溶剂包括卤化烃例如二氯甲烷(DCM)或氯仿，醚例如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，醇例如甲醇或乙醇，烃溶剂例如甲苯或二甲苯，偶极性非质子溶剂例如DMF、DMA、乙腈或其混合物。5.权利要求3的方法，其中的酰胺形成剂包括例如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、N-异丙氧基羰基-2-异丙氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)、N，N，N' ,N'-四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲.镦六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-六氟磷酸憐、⑶I、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或其盐酸盐、双环己基-碳二亚胺(DCC)或1，3_ 二异丙基碳二亚胺，或0-苯并三唑-N，N，N，，N，_四甲基脲翰六氟磷酸盐(HBTU)的试剂，任选在催化剂例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下。6.权利要求3的方法，其中任选的碱为叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺。7.一种制备辛可尼丁盐(XXa)的方法，其通过结晶由外消旋盐(XX)获得8.权利要求7的方法，其中的外消旋盐(XX)通过使双环内酯羧酸(XV)与辛可尼丁接9.权利要求8的方法，其中辛可尼丁的悬浮液于略微升高的温度下被加到(XV)的溶液中，随后使该混合物冷却，由此结晶出所要求的产物(XXa)。10.权利要求7或8的方法，其中(XV)溶于选自酯溶剂例如乙酸乙酯的溶剂中，以及用于辛可尼丁悬浮液的溶剂包括乙腈。11.权利要求9或10的方法，其中所述盐的形成在约50至约70°C的温度，特别是在约 60°C下完成，并使混合物冷却至约室温，例如从约20至约25°C范围内的温度。12.权利要求9或10的方法，其中所述盐通过从适合的溶剂或溶剂混合物中再结晶； 或通过于溶剂或溶剂混合物中再浆化而进一步纯化。13.权利要求12的方法，其中再结晶的溶剂为CV4链烷醇例如异丙醇，或再浆化的溶剂或溶剂混合物为乙醇/水混合物，例如5% /95% (w/w)的水/乙醇混合物。14.一种下式的辛可尼丁盐15.权利要求4限定的辛可尼丁盐(XXa)作为中间体在制备中间体(VIII)中的用途。全文摘要本专利技术涉及可用于制备供制备大环HCV抑制剂的中间体的辛可尼丁盐以及涉及此盐的方法。文档编号C07D453/04GK102264715SQ200980152851 公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月23日专利技术者A·霍尔瓦思, D·J·奥尔梅罗德, D·P·M·德普雷, V·瑟彭蒂尔 申请人:奥索-麦克尼尔-詹森药品公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种由辛可尼丁盐（ＸＸａ）起始制备式（ＶＩＩＩ）化合物的方法，使辛可尼丁盐（ＸＸａ）于酰胺形成反应中与Ｎ－甲基－己烯胺（ＮＭＨＡ）（ＸＩＸ）反应，得到双环内酯酰胺（ＸＶＩＩＩ），其中如下列流程所示，打开所述内酯基团，得到所要求的产物（ＶＩＩＩ），其中Ｒ１为Ｃ１－４烷基：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·霍尔瓦思，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔詹森药品公司，
类型：发明
国别省市：US