用于通过颊透粘膜途径来施用降血脂药的制剂制造技术

本发明专利技术的目标为用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种降血脂活性成分（优选地，抑制素类家族的降血脂活性成分）的制剂，其包含以碱形式或以盐形式的所述活性成分，度数为至少３０°（按质量）醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，和任选地ｐＨ矫正剂和／或抗氧化剂，其中所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明专利技术还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗和预防高脂血症和／或心血管疾患的用途，优选地以单剂量包装。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过颊透粘膜途径来施用降血脂药的制剂本专利技术涉及用于通过颊透粘膜途径瞬时全身施用至少一种降血脂活性成分(特别是属于抑制素类(Statines)家族的活性成分)的制剂。本专利技术还涉及制备该制剂的方法，以及其药学用途，特别是用于治疗高脂血症和/ 或用于预防和治疗心血管疾患。全世界药物市场中占突出地位的是用于治疗或预防心血管疾患的产品。在这些产品中，相当大的一部分为称为降血脂药的分子，其用于治疗高脂血症，其中包括高胆固醇血症。降血脂药是这样的药学活性物质，其能够降低血液中脂质的水平，特别是抑制胆固醇的产生。一部分这些降血脂药的首要功能是通过抑制HMG CoA还原酶(其为肝细胞的一种酶，该酶是胆固醇的前体即甲羟戊酸的合成的原因)的活性来在其肝产生方面减少胆固醇的内源性合成。存在有各种不同的降血脂活性成分。更具体而言，知晓抑制素类家族的分子，尤其是阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、 洛伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。像所有降血脂药一样，抑制素类的分子通过抑制HMG CoA还原酶的活性来减少胆固醇的合成，但是它们还具有在动脉内皮范围内减少动脉粥样化斑块从而预防或减轻缺血性综合征的潜在能力。此外，用抑制素类进行长期治疗能够显著地预防心肌梗死的初次突然出现以及在第一次缺血性意外后的复发的次级事件。还知晓贝特类例如非诺贝特或吉非贝齐，以及依泽麦布(其属于另一类)。这些分子主要通过在肠壁(称为“刷状缘粘膜”的吸收区域)范围内减少胆固醇的消化吸收而起作用。相反地，它们不干预胆固醇的肝的中心合成，并因此仍然是附属的治疗或者是抑制素类的伴随物，通常将它们与抑制素类一起同时开出，在某些非常特殊的情况下。通常，将降血脂药，特别是抑制素类，常规地通过口服途径进行施用。通过静脉内途径以灌注形式的施用方式已成为实验工作的目标，然而尽管快速且有效，但它不适合于高胆固醇血症的基本的每天治疗或心脏意外的预防。这是因为，以灌注形式的施用需要专门的人员并且需要使用特殊的设备。这是高成本的，并且其的使用对于希望尽可能简单和尽可能可自由使用的非住院治疗的患者而言太过繁重。主要知晓的口服形式是借助于片剂或明胶胶囊(g6lule)通过肠途径进行施用。然而，降血脂药，尤其是抑制素类，具有致使其全身生物利用率和其活性经常有问题的物理化学和药理学特性，其中某些依据通过口服途径所施用的剂量而引起不耐受紊乱 (主要是消化的和肌肉的)。这大部分地归因于这些低分子量分子的亲脂性或两亲性性质，当这些分子被引入到消化道和胃中时，它们经历所谓“首次消化通过”的效应，即与胃环境相关或与肠生理学状态的变化相关的改变和消耗。此外，通过具有非常酸性PH的胃和随后通过十二指肠和小肠产生公认的物理化学或酶促类型的干扰，其可以改变降血脂分子的性质和吸收。一旦被吸收，所施用的降血脂药剂量的完整的残留部分就通过肠系膜的专有静脉网达到门静脉以便通向肝小叶和称为窦周间隙的结构，在那里它们经历所谓“首次肝通过”的效应，这引起它们的代谢和/或它们的降解(或多或少强烈的)，其有着许多代谢物的组成，其中无活性的或有毒性的某些代谢物可以构成副作用。因此，真正生物可利用的活性成分剂量是低的仅残留的一部分所施用的量在肝范围内进行分布，以抑制HMG CoA还原酶的活性并减少胆固醇的内源性合成。此外，这些活性成分的生物利用率还可以根据个体而进一步变化，不仅在吸收延迟方面而且在所吸收的活性成分的比例方面。作为例子，已知的平均残留生物利用率为-所施用的剂量的5%左右，对于20或40mg的洛伐他汀或辛伐他汀的剂量，-所施用的剂量的17%左右，对于20或40mg的普伐他汀，-在所施用的剂量的12至14%，对于10至80mg的阿托伐他汀的剂量。此外，作用延迟相对较长，即在服用后血浆峰值出现前平均1至2小时。这是因为，某些抑制素类分子在机体中具有非常高的分布容积(这与其亲脂性特性有关)，以致很大一部分活性成分分布在重大的器官和组织间隙中，对于阿托伐他汀而言，大于600升。因而，可以理解，考虑到该强烈的容积分散机制，仅残留的一部分活性成分能够在肝细胞的范围内发挥其药理学活性。因此，出现了几个重要问题。第一个困难在于通过考虑受试者的体重状况、该活性成分在机体中的稀释和分散，来给患者施用足够剂量的降血脂药，以便仅有的作用于HMG CoA还原酶的显著具有活性的那部分对于有效力而言是充分可用的。第二个问题是由于在降血脂分子起作用之前在机体中的代谢和扩散而引起的潜伏时间。另一个问题在于副作用和不耐受(主要是消化的和肌肉的)的出现，它们与所施用的分子的某些代谢产物有关。因此，通过肠途径施用降血脂药(这是目前所使用的唯一方式)一点也不令人满意，并且拥有提供更好的药物动力学、药理学和治疗学效率的施用形式是恰当的。因此，继续存在有对于使用简单、花费少、容易地可随时使用和侵入性小的盖仑氏制剂的需要，其使得能够施用直接可生物利用的量的降血脂药而没有消化吸收和代谢的风险，以便能够快速地、有效地、连续地并且以最合适的“效应/剂量”比来治疗或预防高胆固醇血症和/或心血管疾患。为了满足上述需要，本专利技术提出了这样的降血脂药制剂，其使得能够向机体直接且无延迟地递送所要求的单个有效用量，而没有生物利用率的风险，其中具有与理想地适合于所寻求的药理学活性的分数尽可能接近的“剂量/效应”比。它是非常特殊的盖仑氏制剂或盖仑氏形式，其使得能够保证通过透粘膜途径瞬时施用至少一种降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，特别是抑制素类家族的活性成分，所述盖仑氏制剂或盖仑氏形式包含-所述降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的(hydroalcoolique)溶液， 在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和-任选地，pH矫正剂和/或抗氧化剂。本专利技术还提出了该制剂的制备方法，以及该制剂用于治疗高胆固醇血症和/或预防和/或治疗心血管意外的用途。有利地，根据本专利技术的制剂允许获得更好的用降血脂的和/或心血管保护性的活性成分能够获得的降血脂和/或心血管预防效果，并且这具有尽可能低的剂量。它允许基于至少一种降血脂分子(尤其是抑制素)的治疗性制备物进行瞬时且完全的颊经粘膜通过，其中防止这些分子的任何唾液稀释和吞咽并因此防止任何通过消化途径的不适当的通过。抑制素类通过动脉血管途径被几乎瞬时地和直接地递送至肝脏，在那里它们发挥其抑制HMG CoA还原酶的作用。它们直截了当地和最初就分布至运输它们的整个大动脉和微动脉血管树，在那里它们可以如此地并且在所述活性成分的任何器官和组织分散之前，通过直接接触血管网的壁损伤而发挥其潜在的减轻动脉粥样化病的作用。其他特征和优点将可以从随本专利技术而产生的描述中得出，所述描述非限制性地依靠特别是抑制素类，但可以转换用于其他降血脂的和/或心血管保护性的活性成分例如贝特类，例如非诺贝特或吉非贝齐，或者依泽麦布。因此，根据第一个方面，本专利技术的目标在于用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种降血脂的和/或心血管保护性的活性成分(特别是抑制素类家族的活性成分)的制剂， 其包含-所述降血脂的和/或心血管保护性的活性成分，以碱形式或以盐形式，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种降血脂的和／或心血管保护性的活性成分的制剂，其包含：－所述降血脂的和／或心血管保护性的活性成分，－度数为至少３０度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和－任选地，ｐＨ矫正剂和／或抗氧化剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·佩罗维奇，
申请(专利权)人：菲利普·佩罗维奇，
类型：发明
国别省市：FR