作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物制造技术

本发明专利技术涉及这样的化合物，其是半胱氨酸蛋白酶（尤其是组织蛋白酶Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｆ和Ｓ）的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗这些蛋白酶所介导的疾病。本发明专利技术涉及包含这些化合物的药物组合物以及制备它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物相关申请的交叉引用本申请要求2008年11月13日提交的序列号为No. 61/114，369的美国临时申请的优先权，就所有目的而言，其作为整体通过引用并入本文中。针对在由联邦政府资助的研究开发下所获取之专利技术的权利声明不适用参照利用光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序的附件不适用
技术介绍
本专利技术涉及这样的化合物，其是半胱氨酸蛋白酶(尤其是组织蛋白酶B、K、L、F和 S)的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗由这些蛋白酶所介导的疾病。本专利技术涉及包含这些化合物的药物组合物以及制备它们的方法。现有技术半胱氨酸蛋白酶代表了一类在酶催化位点上存在半胱氨酸残基的肽酶。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。然而，半胱氨酸蛋白酶(例如因表达增加或活化增强而产生)的异常活性可产生病理后果。在此方面，某些半胱氨酸蛋白酶与多种疾病状态相关，所述疾病状态包括关节炎、肌营养不良症、炎症、肿瘤侵袭、肾小球肾炎、疟疾、牙周疾病、异染性脑白质营养不良等。例如，在肿瘤中发现了组织蛋白酶B(cath印sin B)水平升高和该酶的再分布，因此提示该酶在肿瘤的侵袭和转移中发挥作用。此外，提示异常的组织蛋白酶B活性参与诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫病、急性胰腺炎、炎性气道疾病以及骨和关节疾病的疾病状态。在破骨细胞和破骨细胞相关之多核细胞中组织蛋白酶K的显著表达及其高度的溶胶原活性提示，该酶参与破骨细胞介导的骨吸收并因此参与(例如在骨质疏松症中发生的)骨异常。此外，组织蛋白酶K在肺中表达及其弹性蛋白溶解活性(elastinolytic activity)提示该酶在肺疾病中也发挥作用。组织蛋白酶L参与正常的溶酶体蛋白水解以及包括但不限于黑素瘤转移的若干种疾病状态。组织蛋白酶S参与阿尔茨海默病和某些自身免疫病(包括但不限于幼年型糖尿病、多发性硬化症、寻常性天疱疮、格雷夫斯病(Grave’ s disease)、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和桥本甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)。此外，组织蛋白酶S参与变态反应性疾病(包括但不限于哮喘)和同种异体免疫应答(包括但不限于器官或组织移植的排斥反应)。鉴于公认地半胱氨酸蛋白酶活性贡献于疾病之病理和/或症状的疾病数目，因此抑制这类酶活性的分子(尤其是抑制组织蛋白酶B、K、L、F和/或S的分子)可用作治疗剂。专利技术概述在一方面中，本专利技术涉及式I的化合物及其可药用盐和前药其中R1为芳基或杂芳基，其中芳基环或杂芳基环任选地被独立选自以下的一个、两个或三个基团所取代烷基、商素、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、商代烷基、商代烷氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环氧基、环烷基、环烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基和氨基烷基；Y是氧或-S(0)m，其中m为0、1或2 ；R2为氢、R7-C ^ C-或者顺式或反式的R7-CH = CH_，其中R7为1 3个碳原子的低级烷基或3 6个碳原子的环烷基；R3为氢或1 3个碳原子的低级烷基；R4为-A-X-R8，其中A为任选地被独立选自以下的一个、两个或三个基团取代的 1 3个碳原子的亚烷基烷基和卤素，X为共价键、氧或-S (O)n(其中η为0、1或2)，R8是氢、烷基、商代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，所有这些基团均任选地被选自1 4个碳原子之低级烷基、卤素和氰基的1、2或3个取代基所取代；前提条件是当X为氧或-S(O)n时，R8不能为氢；E是共价键或-CH (R9) -C (0) -C (0) -NH-,其中R9是氢或者是任选地被独立选自卤素和3 7个碳原子之环烷基中的一个、两个、三个或四个基团取代的1 6个碳原子的低级烧基；Z 是-C (R5) (R6) -R1。；其中R5为氢或1 4个碳原子的低级烷基；并且R6为氢、1 4个碳原子的低级烷基、环烷基或芳基；或者当R5和R6与它们所连接的碳原子一起时形成3 6个碳原子的环烷基，其任选地被1 4个碳原子之低级烷基、卤素或羟基取代；并且R10为氢或氰基；前提条件是当E为共价键时，Rltl不能为氢；而当E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-时， Rltl不能为氰基。在第二方面中，本专利技术涉及包含式I化合物或者其可药用盐或前药以及至少一种可药用赋形剂的药物组合物。在第三方面中，本专利技术涉及治疗动物中由半胱氨酸蛋白酶介导之疾病的方法，该方法包括向所述动物施用治疗有效量的式I化合物或者其可药用盐或前药。在第四方面中，本专利技术涉及用于制备式I化合物及其可药用盐或前药的方法。在第五方面中，本专利技术涉及治疗患者的方法，所述患者正在接受导致患者中免疫6应答(特别是有害的免疫应答)之疗法，该方法包括向所述患者施用式I化合物或其可药用盐。典型地，免疫应答由II类MHC分子所介导。本专利技术的化合物可在所述疗法之前、同时或之后施用。在一方面中，所述疗法涉及使用生物制剂治疗。在第六方面中，本专利技术涉及式I化合物或其可药用盐用于制造药物的用途。专利技术详述定义除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的下列术语为本申请之目的而定义并具有如下含义。“烷基”本身是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分支的饱和脂肪族基团， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，除非另有指明。“亚烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分支的饱和脂肪族二价基团，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基 (-CH2CH2CH2CH2-)、2_ 甲基四亚甲基(-CH2CH (CH3) CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 等，除非另外指明。“氨基”意为-NH2基团。“烷基氨基”或“二烷基氨基”分别指-NHR和-NRR’基团，其中R和R’独立地为上述定义的烷基基团，例如甲基氨基、二甲基氨基等。 “烷氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基等。“烷氧羰基”是指-C (0) OR基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基等。“烷氧羰基烷基”是指-(亚烷基)-C (0) OR基团，其中R是上述定义的烷基，例如甲氧羰基甲基、2-或3-乙氧羰基甲基等。“烷氧烷基”意为被至少一个上述定义之烷氧基(优选一个或两个烷氧基)所取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的线性的一价烃基或者含3、4、5或6个碳原子的分支一价烃基，例如2-甲氧基-乙基、1-、2_或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。“烷氧烷氧基烷基”是指_(亚烷基)-0-(亚烷基)-OR基团，其中R为上述定义的烷基基团，例如2-甲氧乙氧甲基、3-甲氧丙氧乙基等。“氨基烷基”意为被至少一个(优选一个或两个)_NRR’所取代的含1、2、3、4、5或 6个碳原子的线性一价烃基或者含3、4、5或6个碳原子的分支一价烃基，其中R为氢、烷基或-C0Ra，其中RaS烷基，R’为氢或上述定义的烷基，例如氨甲基、甲基氨乙基、二甲基氨乙基、1，3- 二氨基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物：或者其可药用盐或前药，其中：Ｒ１为芳基或杂芳基，其中芳环或杂芳环任选地被独立选自以下的一个、两个或三个基团所取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环氧基、环烷基、环烷氧基、羧基、烷氧羰基、氨基磺酰基和氨基烷基；Ｙ为氧或－Ｓ（Ｏ）ｍ，其中ｍ为０、１或２；Ｒ２为氢、Ｒ７－Ｃ≡Ｃ－或者顺式或反式的Ｒ７－ＣＨ＝ＣＨ－，其中Ｒ７为１～３个碳原子的低级烷基或３～６个碳原子的环烷基；Ｒ３为氢或１～３个碳原子的低级烷基；Ｒ４为－Ａ－Ｘ－Ｒ８，其中Ａ为任选地被独立选自以下一个、两个或三个基团取代的１～３个碳原子的亚烷基：烷基和卤素，Ｘ为共价键、氧或－Ｓ（Ｏ）ｎ，其中ｎ为０、１或２，Ｒ８是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，所有这些基团均任选地被选自１～４个碳原子之低级烷基、卤素和氰基中的１、２或３个取代基所取代；前提条件是当Ｘ为氧或－Ｓ（Ｏ）ｎ时，Ｒ８不能为氢；Ｅ为共价键或－ＣＨ（Ｒ９）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－，其中Ｒ９是氢或者是任选地被独立选自卤素和３～７个碳原子之环烷基中的一个、两个、三个或四个基团取代的１～６个碳原子的低级烷基；Ｚ为－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｒ１０；其中Ｒ５为氢或１～４个碳原子的低级烷基；并且Ｒ６为氢、１～４个碳原子的低级烷基、环烷基或芳基；或者当Ｒ５和Ｒ６与它们所连接的碳原子一起时形成３～６个碳原子的环烷基，其任选地被１～４个碳原子之低级烷基、卤素或羟基取代；并且Ｒ１０为氢或氰基；前提条件是：当Ｅ为共价键时，Ｒ１０不能为氢；而当Ｅ为－ＣＨ（Ｒ９）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－时，Ｒ１０不能为氰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴里·哈特，
申请(专利权)人：维罗贝股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US