公开了由下面的化学式１表示的新型吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及含有其作为活性成分的用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物。由于对诸如ｂ－ｒａｆ、ＫＤＲ、Ｆｍｓ、Ｔｉｅ２、ＳＡＰＫ２ａ和Ｒｅｔ的蛋白激酶（这些蛋白激酶诱发由异常细胞增殖引起的疾病）具有有效的抑制作用，所以该新型吲唑衍生物可以用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型吲唑衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和含有其作为活性成分的用于预防和治疗增殖性疾病的药物组合物。
技术介绍
对位于蛋白的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基中的羟基的磷酸化起催化作用的蛋白激酶起着对细胞的增殖、分化、存活、移植和入侵重要的作用。蛋白激酶是用于控制生物体内的信号转导系统的最重要指令者之一。活细胞中的信号转导系统应当适当地且顺畅地启动，并用来维持生物体的体内稳态。但是特异的蛋白激酶的突变或过表达引起的坍塌的信号转导系统诱发各种疾病，例如癌、炎症、代谢性疾病、大脑紊乱等。至今已经确定或提出了 518种人类蛋白激酶，这相当于人类总基因存在的大约 1.7%。其分为酪氨酸蛋白激酶(超过90种)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可以分为由58种组成的作为受体酪氨酸激酶的20个亚族和由32种组成的属于细胞质 /非受体酪氨酸激酶的10个亚族(Manning等，Science, 2002, 298,1912)。受体酪氨酸激酶的细胞外结构域可容纳它们的配体，例如生长因子，位于细胞质中的它们的激酶结构域可以使特异的酪氨酸磷酸化。一旦配体正在结合到受体酪氨酸激酶的细胞外结构域，受体酪氨酸激酶便被二聚化，且细胞质结构域中的特异的酪氨酸变为自磷酸化。继而，信令经历细胞质和细胞核中的下游蛋白的连续磷酸化，该连续信令最终导致引起癌的转录因子被激活且过表达。属于丝氨酸/苏氨酸(kr/Thr)蛋白激酶族的Raf负责将从细胞膜中的激活生长因子受体产生的信号转导至细胞核。首先确定的raf基因是致癌的v-raf(Mark GE等， 1984)。源自丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)的信号转导系统对于细胞增殖、分裂、存活、 死亡和入侵以及转录调节和发展来说是必需的。MAPK信令系统主要通过MAPK激酶激酶 (MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)和MAI3K的顺序磷酸化过程来工作。fetf、MEK和ERK (细胞外信号调节激酶)分别对应于MAI3K激酶激酶(MAPKKK，MAPI)、MAI3K激酶(MAPKK、MAP2K)和 MAPK。Ras (即，由来自生长因子受体的信号激活的小GTP结合蛋白)使得Raf-MEK-ERK 顺序地磷酸化，最后，顺序的MAI3K信令转导至细胞核。Raf族激酶由A-raf、B_raf和 c-raf(raf-l)组成。对于这三种Raf异形体，已经最广泛地研究了 Raf-1。在结构上为活性的Ras肿瘤基因(特别是k-Ras)证实与胰腺癌(大约90% )、直肠癌(大约45% )、肝癌(大约30% )、3种非小细胞肺癌(大约35% )、肾癌(大约10% )和其它各种实性肿瘤有关。一旦Raf-I的丝氨酸338被磷酸化，与激活的Ras结合的Raf-I便可以被激活(Avruch, J.等，Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56,127)。相反，与丝氨酸 259被磷酸化的Raf-I组合的14_3_3蛋白使得Raf-I失活。Raf还涉及到信令通路的NF-kB (激活的B细胞的核因子κ -轻链增强子)，并且在免疫反应和炎症方面起着重要作用(Caraglia,M.等，Annals of Oncology，2006，17，124)。 Raf使失活的I κ Bs ( κ B的抑制子)蛋白磷酸化，并诱发NFkB位于细胞核中，并最终上调抑制细胞死亡的转录因子。feif的抗凋亡的不同机理如下。feif结合到Bcl-2，从而形成feif-Bcl-2 二聚物， 并位移至线粒体。如果它在该位置使得Bad蛋白磷酸化，则Bcl-2的抗凋亡功能发挥作用。 Raf 与 Bcl-2 发生免疫沉淀(Yuryev，A.等，Mol. Cell. Biol. 2000，20，4870)。Raf 蛋白的三种亚型(A-Raf、B-Raf、C-Raf/Raf-Ι)承载N端控制域，且在C端激酶结构域保存三个结构域(CR1、CR2、CR3)。CRl包括存在大量半胱氨酸的Ras结合域。另外，CR2具有用于14_3_3 蛋白(S卩，Raf-I的丝氨酸259)的结合位点。CR3包含催化结构域(Tran等，J Biol Chem, 2005，280，16244)，并拥有将被完全激活的自磷酸化位点。例如，Raf-I的苏氨酸491和丝氨酸 494 的磷酸化(Wellbrock，C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5,875) 能够使Raf-I被最大限度地激活。Raf蛋白的三种亚型在不同组织中被过表达。C-Raf无所不在地几乎在所有组织中被表达，另一方面，A-Raf主要在泌尿生殖系统(肾、子宫和前列腺)中被表达，B-Raf主要在神经、脾和造血器官中被发现(Jaiswal, R. K.等，J. Biol. Chem.，1966，271，23626)。B-Raf突变与人类的全部癌的大约7%有关。特别地，频繁地观察到B-Raf的突变， 其在作为一种皮肤癌的黑素瘤中比较普遍(大约70%)。在黑素瘤中主要发现B-raf-V600E 突变种(大约90% )，在B-raf-V600E突变种中，位于^con 15中的缬氨酸600由于点突变被谷氨酸取代(Davies，H.等，Nature 2002，417，949)。B_raf-V600E的体外激酶活性是野生型B-Raf的体外激酶活性的大约500倍高。因此，B-raf-V600E使得MAPK激酶信号转导系统被过激活，并诱发各种类型的癌。B-raf-V600E的激酶活性比野生型B-raf的激酶活性高的原因如下。位于B-Raf激活段中的点突变的谷氨酸600的行为类似于磷酸化位点之间的磷酸盐基(苏氨酸598至丝氨酸601)。这种磷酸盐模仿诱发了构形变化，从而导致B-Raf 激酶结构域在结构上被激活(Tuveson,D. A. ,Cancer Cell，2003，4，95)。其间，到现在才确定出的B-raf突变种有大约40种。这些突变主要出现在存在大量甘氨酸的G环和激活段。 除了 V600E之外的其它突变种的产生频率显著地低。在结直肠癌中，在激酶结构域的G环中产生 B-Raf 突变种的大约 10% (Rajagopalan 等，Nature 2002 418,934)。自体抑制(自动抑制)结构域存在于B-Raf的N端中。然而，一旦激活的H-Ras 结合到B-Raf，B-Raf就变得总是活性的。这是通过丝氨酸445的磷酸化而形成的，这对应于C-Raf丝氨酸338的磷酸化。B-Raf V600E突变种妨碍B-Raf的自体抑制，并致使B-Raf 在结构上是活性的。此外，频繁地检测到B-Raf-V600E突变种，其在乳头状甲状腺癌中比较普遍(大约 50% ) (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004，89，5175)。B-Raf_V600E 突变种还与结肠癌(大约20%)和子宫癌(大约30%)有关。同时，在没有突变种的表达的情况下， 分别以大约50%和几乎100%的频率在肾癌(肾细胞癌)和肝癌(HCC)中观察到C-Raf的过度活性。8由 Bayer 和 Onyx 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种由下面的化学式１表示的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐：［化学式１］其中，Ｒ１为ＨＯＣＨ２－或Ｒ２为氢、羟基、Ｃ１－Ｃ３烷氧基或Ｒ３－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－；Ｒ３为氢、二甲胺、吗啉基、苯基、杂芳基、取代有ＣＦ３的苯基，或Ｃ３－Ｃ６环烷基；Ａ为取代有Ｒ４和ＬＲ５的５－６元芳基或杂芳基；Ｒ４为氢或Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｌ为－ＮＨ－或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；Ｒ５为氢、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ６或－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６；Ｒ６是从由苯基、苯甲基、５元或６元杂芳基、萘基和苯并噻吩基组成的组中选择的一种，其中，每一种取代有从由以下取代基组成的组中选择的一个或两个取代基：氢、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＮＯ２、ｎ为０、１或２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈台辅，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR
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