药物气溶胶组合物制造技术

一种药物气溶胶组合物，其包含至少一种氢氟烷烃抛射剂；至少一种与辅助剂复合的活性剂；和，任选地，包含至少一种药用赋形剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物气溶胶组合物。具体地，本专利技术涉及稳定的药物气溶胶组合物，其制备方法和其用于治疗呼吸障碍(respiratory disorder)的应用。背景和现有技术定量吸入器(MDIs)目前是最有效和最被公认的将小剂量药物精确递送至人呼吸道的工具。一般通过吸入途径递送的治疗剂包括支气管扩张药(β-2激动剂和抗胆碱能药)、皮质类固醇、和抗过敏药。吸入也可以是用于抗感染剂、疫苗接种剂、全身作用试剂和诊断试剂，以及抗白三烯、和抗蛋白酶的可行途径。MDI包括耐压容器，其典型地填充产品诸如溶解在液化抛射剂中的药物或悬浮在液化抛射剂中的微粉化颗粒，其中所述容器装备有计量阀。计量阀的启动容许释放一小部分喷雾产品，由此液化抛射剂的压力将溶解的或微粉化的药物颗粒运出容器到达患者。使用阀门驱动装置来弓I导气溶胶喷雾进入患者的口咽。含氯氟烃(CFCs)已经广泛用作经由定量吸入器(MDI)递送至患者的药物制剂中的抛射剂。然而，近期科学证据提示CFC损害地球臭氧层。认为臭氧阻挡有害的紫外线并且臭氧层的损耗会导致皮肤癌的发生。结果，CFC现在逐渐被作为优选的MDI抛射剂的氢氟烃(hydrofluorocarbon)或HFA (这些名称在本文中可互换使用)，(例如HFA 134a&HFA 227)替代。抛射剂HFA 134a，或1，1，1，2_四氟乙烷(这些名称在本文中可互换使用)是不易燃的，具有低毒性并具有适合用于气溶胶的蒸汽压。然而，HFA 13 是非常不良的溶剂，在没有共溶剂的帮助下，其不能以有效浓度溶解或充分分散常用的表面活性剂诸如失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、卵磷脂和油酸。类似地，抛射剂HFA 227，或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(这些名称在本文中可互换使用)是不易燃的，具有低毒性并具有适合用于气溶胶的蒸汽压。然而，HFA 227的极性和溶解性与常用的CFC抛射剂的那些不同，并且许多常用表面活性剂在HFA 227中不可溶或可分散性差。US5182097涉及由1，1，1，2_四氟乙烷、药物和油酸组成的气溶胶制剂，所述油酸作为表面活性剂以辅助药物在抛射剂中的分散。US5612053涉及可呼吸的干粉制剂，其包含药物和载体的粘聚复合物的可控释放颗粒，其中所述载体是作为填料添加的天然多糖胶。EP0384371公开了气溶胶，其中1，1，1，2，3，3，3_七氟丙烷或其与丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、或1，1，二氟乙烷的混合物充当抛射剂。然而，该申请没有公开混悬气溶胶或药物气溶胶制剂。W093/11747公开了适合于气溶胶给药的药物混悬制剂，其基本由治疗有效量的药物和选自由HFA 134a、HFA 227、或其混合物组成的组的抛射剂组成。该申请明确地公开了富马酸福莫特罗(Formoterol Fumarate)在 HFA 134a,HFA 227 以及 HFA 134a 和 HFA 227 的1 1混合物中的制剂。该制剂不含表面活性剂或乙醇。这说明可以调节HFA 13 和HFA 227的混合物，以获得与药物匹配的密度。W093/11745公开了药物气溶胶制剂，其基本不含包含碳氟化合物的表面活性剂或含氢的含氯氟烃抛射剂和至多5%的极性共溶剂。优选的抛射剂是HFA 13 和HFA 227， 它们优选单独使用。优选的极性共溶剂是乙醇，并且说明一般仅需要小量例如0. 05-3. 0% w/w的极性共溶剂来改善分散，且使用量超过5% w/w可能不利地倾向于溶解药物。许多利用HFA抛射剂体系的药用气溶胶制剂公开在，例如，EP0372777， W091/11173，和W091/14422中。这些申请均关注用于药物给药的加压气溶胶制剂。所有申请均提议小量添加一种或多种辅助剂诸如醇、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化和非氟化表面活性剂、羧酸、聚乙氧基化物等)和甚至常规的含氯氟烃抛射剂意欲最小化潜在的臭氧破坏，但尚不能确定任何意想不到的优点。US6303103公开了一种药物气溶胶制剂，其包含微粒状的沙丁胺醇(salbutamol) 和抗胆碱能药物或生理学可接受盐及其溶剂化物，碳氟化合物或氢的含氯氟烃抛射剂并基本不含或含有少于0.0001%的表面活性剂(按药物重量计)。然而，关于支持所要求保护的专利技术，没有明确地通过举例或任何稳定性研究数据进行证明。还已经努力尝试仅用表面活性剂或替代物对药物包被，但是结果尚不非常满意。W091/04011描述了自推进的粉末气溶胶组合物，其含有磨碎的、预微粉化的固体药物，所述固体药物用悬浮在气溶胶抛射剂中的单一非全氟化的表面活性分散剂来包被， 所述分散剂在所述气溶胶抛射剂中是基本不可溶的。PCT/GB2008/002029描述了一种包含用聚乙烯吡咯烷酮包被的噻托溴铵 (tiotropium bromide)的制剂。该包被方法具有这样的缺点，即它需要多个加工步骤并且由于超范围喷涂和缺乏均勻性可能导致难以放大规模。所有这些专利和专利申请的公开内容均通过引用结合在本文中。大部分以上现有技术提议使用表面活性剂。然而，表面活性剂的使用可能不对所有药物可行，因为在发现合适的悬浮剂或可溶于氢氟烷烃(hydrofluoroalkane)并能够稳定药物混悬液的表面活性剂中已经遇到大量困难。而且，另外结合赋形剂以及表面活性剂可能使所述制剂不稳定。由于HFA比CFC极性更大和更吸湿，所以在HFAMDI中更明显地发现水的进入，且极性的、水易混合的共溶剂，诸如醇的使用也会使其更严重。以上现象也可以受到制剂中存在的药物物质或其他赋形剂的性质的影响。周围环境的水分通过阀门垫圈扩散到MDI中， 并通过促进药物颗粒生长和聚集不利地影响MDI制剂的物理稳定性。药物颗粒的聚集可以阻塞气溶胶容器的阀口，从而致使该分配装置无法工作，或如果使用计量阀，则其可以致使不准确的定量给药，这在高度有效的药物的情形中，可以导致不合需要的结果。除增加粒度和阻塞阀口以外，聚集可以使得混悬液物理学不稳定，明显不合需要的结果，特别是在雾化制剂中。因此，仍存在对提供解决细微药物颗粒聚集的问题的方法和提供利用氢氟烃抛射剂的稳定气溶胶组合物的需要。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种稳定的药物气溶胶组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种药物气溶胶组合物，其中微细药物颗粒在保存过程中不聚集。本专利技术的再一个目的是提供用于制备根据本专利技术的药物气溶胶组合物的简单方法。本专利技术的又一个目的是提供一种药物气溶胶组合物，其在罐的整个寿命期间内具有剂量均勻性。本专利技术的进一步的目的是提供一种药物气溶胶组合物，其用于治疗呼吸障碍的轻度、中度或重度急性或慢性症状或用于预防性治疗呼吸障碍。专利技术_既述根据本专利技术的第一方面；提供一种稳定的药物气溶胶组合物，其包含一种或多种 HFA抛射剂和至少一种与辅助剂复合的活性物质；和任选地，包含一种或多种药用赋形剂。根据本专利技术的第二方面；提供一种稳定的药物气溶胶组合物，其包含至少一种与辅助剂复合的活性物质；一种或多种HFA抛射剂；和至少一种其他的药用赋形剂，诸如至少一种填充剂和/或共溶剂。根据本专利技术的第三方面；提供一种制备所述稳定的药物气溶胶组合物的方法。根据本专利技术的第四方面；提供一种药物气溶胶组合物，其用于治疗呼吸障碍诸如哮喘的轻度、本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种药物气溶胶组合物，其包含至少一种氢氟烷烃（ＨＦＡ）抛射剂；至少一种与辅助剂复合的活性剂；和任选地包含一种或多种药用赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔马·卢拉，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：IN