本发明专利技术涉及任选取代的４，５，７，８－四氢－（任选的４－硫代或４－亚氨基）－（１Ｈ或２Ｈ）－咪唑并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶或４，５，７，８，９－五氢－（任选的４－硫代或４－亚氨基）－（１Ｈ或２Ｈ）－嘧啶并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶化合物或式（Ｉ）的化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及含有它们的药用组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及任选取代的4，5，7，8-四氢_(任选的4-硫代或4_亚氨基)-(IH或 2H)-咪唑并吡唑并W，3-e]嘧啶或4，5，7，8，9_五氢-(任选的4_硫代或4_亚氨基)-(1Η或2H)-嘧啶并吡唑并W，3_e]嘧啶化合物，优选下述式(I)化合物， 还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途和含它们的药用组合物。可用作磷酸二酯酶 I(PDEl)抑制剂的所述新化合物在例如治疗涉及多巴胺Dl受体细胞内通路的病症中尤其有意义，此类疾病为例如帕金森病、抑郁症、嗜眠症；认知功能损害例如在精神分裂症中的损害，或可通过孕酮信号通路的增强而缓解的病症，例如妇女性功能障碍。
技术介绍
已鉴定出11个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但仅家族I中的PDE即依赖Ca2+-钙调素的磷酸二酯酶(CaM-PDE)显示介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)两个信号通路。 PDE1A、PDEIB和PDElC为3种已知CaM-PDE基因，它们均在中枢神经系统组织中表达。PDElA 在整个脑中表达，在海马和小脑的CA1-CA3层表达水平较高，而在纹状体中表达水平低。 PDElA还在肺和心脏中表达。PDElB主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，其表达与具有高水平的多巴胺能神经支配的脑区域相关。尽管PDElB主要在中枢神经系统表达，但它可在心脏中检出。PDElC主要在嗅上皮细胞、小脑颗粒细胞(cerebellar granule cell)和纹状体中表达。PDElC还在心脏和血管平滑肌中表达。环核苷酸磷酸二酯酶通过将这些环核苷酸水解为各自失活的5’ - 一磷酸酯 (5’ AMP和5’ GMP)使得细胞内cAMP和cGMP信号减少。CaM-PDE在脑细胞中，尤其是在称为基底神经节和纹状体的脑区域中在介导信号转导中起关键作用。例如NMDA型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，导致效应器例如依赖钙调素的激酶II (CaMKII)和钙调磷酸酶活化，进一步导致CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。 另一方面，多巴胺Dl受体活化导致核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸进而活化蛋白激酶A (PKA ；依赖cAMP的蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ；依赖 cGMP的蛋白激酶)，这些活化的激酶将下游信号转导通路元件DARPP-32 (多巴胺和cAMP调节的磷酸蛋白)和cAMP效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的DARPP-32进而抑制磷酸蛋白-I(PP-I)的活性，从而增加底物蛋白例如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。对于啮齿类动物的研究提示，通过活化多巴胺Dl或孕酮受体诱导cAMP和cGMP 合成可增强与各种生理反应有关的孕酮信号，这些生理反应包括与一些啮齿类动物交配感受性有关的脊柱前凸反应。参见Mani等义化！！⑶(科学)(2000)287 1053，其内容引入本文作为参考。因此，CaM-PDE可影响基底神经节(纹状体)中多巴胺调节等细胞内信号通路，此类细胞内信号通路包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、5-羟色胺、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、钠尿肽(例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号通路。磷酸二酯酶(PDE)活性，尤其是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在脑组织中起运动器活性以及学习和记忆调节器的作用。PDEl为调节细胞内信号通路的，优选神经系统中细胞内信号通路的治疗靶标，此类细胞内信号通路包括但不限于多巴胺Dl受体、多巴胺D2受体、 氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、5-羟色胺、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA 受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、钠尿肽(例如ANP、BNP、CNP)、 内啡肽细胞内信号通路和孕酮信号通路。例如通过阻止cGMP和cAMP降解抑制PDElB应能强化多巴胺Dl激动剂的作用，而通过抑制PDEl活性同样应能抑制多巴胺D2受体信号通路。细胞内钙水平长期升高与许多病症、尤其是神经变性疾病(例如早老性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病)以及导致中风和心肌梗塞的循环系统病症中的细胞死亡有关。因此， PDEl抑制剂具有可用于特征在于减少的多巴胺Dl受体信号活性的疾病的潜力，此类疾病为例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁症、嗜眠症和认知损害。PDEl抑制剂也可用于可通过增强孕酮信号缓解的疾病，例如妇女性功能障碍。因此，需要选择性抑制PDEl活性的化合物，尤其是选择性抑制PDElA和/或PDElB 活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了游离形式或盐形式的任选取代的4，5，7，8_四氢_(任选的4-硫代或4-亚氨基)-(IH或2H)-咪唑并吡唑并嘧啶或4，5，7，8，9-五氢-(1H 或2H)-嘧啶并吡唑并嘧啶化合物，例如(1或2和/或3和/或5)-取代的4，5，7，8-四氢-IH-咪唑并吡唑并W，3_e]嘧啶、4，5，7，8-四氢-2H-咪唑并吡唑并嘧啶、4，5，7，8-四氢-(1H或2H)-嘧啶并吡唑并嘧啶-4 (5H)-亚胺、7，8-二氢-IH-咪唑并吡唑并W，3_e]嘧啶_4(5H)_硫酮或7，8_ 二氢-2H-咪唑并吡唑并W，3_e]嘧啶_4 (5H)-硫酮化合物，例如游离形式或盐形式的式(II)化合物权利要求1.游离形式或盐形式的任选取代的4，5，7，8-四氢_(任选的4-硫代或4-亚氨基)-(1Η或2H)-咪唑并吡唑并嘧啶或4，5，7，8，9-五氢-(1H或2H)-嘧啶并吡唑并嘧啶2.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物式⑴ 其中3.游离形式或盐形式的权利要求1、2或3的化合物，所述化合物选自下列化合物4.游离形式或盐形式的权利要求1·2或3的化合物，所述化合物选自下列化合物5.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-4中任一项的化合物以及与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。6.治疗下列任何疾病的方法帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆和药物诱发的运动障碍；抑郁症、注意涣散症、注意涣散多动症、双相情感性精神病、焦虑症、睡眠障碍、嗜眠症、认知损害、痴呆症、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋药戒断症、和/或药物成隐；脑血管病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和/或过敏性鼻炎，和自体免疫和炎性疾病；和/或女性性功能障碍、运动闭经、排卵停止、绝经、绝经症状、甲状腺功能减退、经前期综合征、早产、不育症、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、多发性硬化、前列腺肥大、前列腺癌、甲状腺功能减退、雌激素诱发的子宫内膜增生症或癌症；和/或特征在于在表达PDEl的细胞中低水平的cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信号通路抑制)禾口 / 或减少的多巴胺Dl受体信号活性的任何疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号缓解的任何疾病或病症；所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物或权利要求5的药用组合物。7.权利要求6本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．游离形式或盐形式的任选取代的４，５，７，８－四氢－（任选的４－硫代或４－亚氨基）－（１Ｈ或２Ｈ）－咪唑并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶或４，５，７，８，９－五氢－（１Ｈ或２Ｈ）－嘧啶并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶：式（ＩＩ）其中：（ｉ）Ｑ为Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））或ＣＨ２；（ｉｉ）Ｌ为单键、－Ｎ（Ｈ）－、－ＣＨ２－；（ｉｉｉ）Ｒ１为Ｈ或Ｃ１－４烷基（例如甲基或乙基）；（ｉｖ）Ｒ４为Ｈ或Ｃ１－６烷基（例如甲基、异丙基），Ｒ２和Ｒ３独立为：Ｈ或Ｃ１－６烷基（例如甲基或异丙基），该烷基任选被卤代或羟基取代（例如Ｒ２和Ｒ３均为甲基，或Ｒ２为Ｈ并且Ｒ３为甲基、乙基、异丙基或羟基乙基），芳基，杂芳基，（任选的杂）芳基烷氧基，（任选的杂）芳基Ｃ１－６烷基，或Ｒ２和Ｒ３一起形成３－６元环；或者Ｒ２为Ｈ并且Ｒ３和Ｒ４一起形成二－、三－或四亚甲基桥（优选其中Ｒ３和Ｒ４一起形成顺式构型，例如其中携带Ｒ３和Ｒ４的碳分别为Ｒ和Ｓ构型）；（ｖ）Ｒ５为：ａ）－Ｄ－Ｅ－Ｆ，其中：Ｄ为Ｃ１－４亚烷基（例如亚甲基、亚乙基或亚丙－２－炔－１－基）；Ｅ为单键、Ｃ２－４亚炔基（例如－Ｃ≡Ｃ－）、亚芳基（例如亚苯基）或亚杂芳基（例如亚吡啶基）；Ｆ为：Ｈ、芳基（例如苯基），杂芳基（例如吡啶基、二唑基、三唑基，例如吡啶－２－基、咪唑－１－基、１，２，４－三唑－１－基），卤素（例如Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ），卤代Ｃ１－４烷基（例如三氟甲基），－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５，－Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７），－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１或任选含有至少一个选自Ｎ或Ｏ的原子的Ｃ３－７环烷基（例如环戊基、环己基、吡咯烷基（例如吡咯烷－３－基）、四氢－２Ｈ－吡喃－４－基或吗啉基）；其中Ｄ、Ｅ和Ｆ独立并任选被一或多个下列基团取代：卤素（例如Ｆ、Ｃｌ或Ｂｒ），Ｃ１－４烷基（例如甲基），卤代Ｃ１－４烷基（例如三氟甲基），Ｃ１－４烷氧基或Ｃ１－４烷基（例如５－甲基吡啶－２－基），例如Ｆ为杂芳基，例如被一或多个卤素取代的吡啶基（例式或盐形式。），羟基（例如羟基苯基，如４－羟基苯基或２－羟基苯基），Ｃ１－６烷基，卤代Ｃ１－６烷基，Ｃ１－６烷氧基，芳基，杂芳基，或Ｃ３－８环烷基；（ｘｉｉ）Ｒ２０为Ｈ、Ｃ１－４烷基（例如甲基）或Ｃ３－７环烷基；（ｘｉｉｉ）Ｒ２１为Ｃ１－６烷基；游离形Ｈ３）；（ｘ）Ｒ１６和Ｒ１７独立为Ｈ或Ｃ１－４烷基；（ｘｉ）Ｒ１８和Ｒ１９独立为：Ｈ，Ｃ１－４烷基，Ｃ３－８环烷基，杂Ｃ３－８环烷基，芳基（例如苯基），或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一或多个下列基团取代：卤素（例如氟苯基，如４－氟苯基１３和Ｒ１４独立为Ｈ或Ｃ１－４烷基、芳基、杂芳基、（任选的杂）芳基Ｃ１－４烷氧基、（任选的杂）芳基Ｃ１－４烷基，或Ｒ１３或Ｒ１４可以与Ｒ２或Ｒ４一起形成桥；（ｉｘ）Ｒ１５为Ｃ１－４烷基、卤代Ｃ１－４烷基、－ＯＨ或－ＯＣ１－４烷基（例如－ＯＣ；其中所述芳基或杂芳基任选被一或多个下列基团取代：卤素（例如Ｆ、Ｃｌ）、羟基、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ３－８环烷基，例如Ｒ６为４－羟基苯基或４－氟苯基，（ｖｉｉ）ｎ＝０或１；（ｖｉｉｉ）当ｎ＝１时，Ａ为－Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）－，其中Ｒ，芳基Ｃ１－４烷基（例如苄基），芳基氨基（例如苯基氨基），杂芳基氨基，Ｎ，Ｎ－二Ｃ１－４烷基氨基，Ｎ，Ｎ－二芳基氨基，Ｎ－芳基－Ｎ－（芳基Ｃ１－４烷基）氨基（例如Ｎ－苯基－Ｎ－（１，１’－联苯－４－基甲基）氨基），或－Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）烷基、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ１－４卤代烷基（例如三氟甲基）、－ＳＨ；前提是当Ｘ、Ｙ或Ｚ为氮时，Ｒ８、Ｒ９或Ｒ１０分别不存在；（ｖｉ）Ｒ６为：Ｈ，Ｃ１－４烷基，Ｃ３－７环烷基（例如环戊基），芳基（例如苯基），杂芳基（例如吡啶基，例如吡啶－４－基）如１，２，３－噻二唑－４－基）、二唑基、三唑基、四唑基），芳基羰基（例如苯甲酰基），烷基磺酰基（例如甲基磺酰基），杂芳基羰基或烷氧基羰基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基独立并任选被一或多个下列基团取代：卤素（例如Ｆ或Ｃｌ）、Ｃ１－４Ｆ），Ｒ１０为：卤素，Ｃ１－４烷基，Ｃ３－７环烷基，Ｃ３－７杂环烷基（例如吡咯烷基或哌啶基），Ｃ３－７杂环烷基（例如吡咯烷基或哌啶基），Ｃ１－４卤代烷基（例如三氟甲基），芳基（例如苯基），杂芳基（例如吡啶基（例如吡啶－２－基）或噻二唑基（例Ｃ１－６烷基取代（例如１－甲基吡咯烷－３－基）；或者ｂ）取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；ｃ）与式（Ｉ）的吡唑并部分上的氮之一连接，为式（Ａ）基团：式（Ａ）其中Ｘ、Ｙ和Ｚ独立为Ｎ或Ｃ，Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１和Ｒ１２独立为Ｈ或卤素（例如Ｃｌ或如６－氟吡啶－２－基、５－氟吡啶－２－基、６－氟吡啶－２－基、３－氟吡啶－２－基、４－氟吡啶－２－基、４，６－二氯代吡啶－２－基），或Ｆ为芳基，例如...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·李，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：US
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