包含特异性识别ＣＤ３８的抗体和阿糖胞苷的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含特异性识别CD38的抗体和阿糖胞苷的抗肿瘤组合本专利技术涉及针对CD38的单克隆抗体和阿糖胞苷的组合，其在肿瘤疾病的治疗中是治疗上有用的。⑶38是带有长C-端胞外域和短N-端胞质域的45kD II型跨膜糖蛋白。⑶38蛋白是双功能胞外酶，其可催化NAD+转化成环ADP-核糖(cADPR)并且还将cADTO水解为ADP-核糖。⑶38在许多造血恶性肿瘤中被上调，并已涉及其中。特异性识别CD38 的单克隆抗体 38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31 和 38SB39 参见PCT申请W02008/047M2。所述抗⑶38抗体能够通过三种不同细胞毒性机制即细胞凋亡的诱导、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)杀死CD38+细胞。此外，即便不存在基质细胞或基质衍生细胞因子，这些抗体也能够直接诱导 CD38+细胞的凋亡。阿糖胞苷是化学治疗中所用的抗代谢药。仍然需要新型有效的用于治疗癌症的药物。对于本专利技术，现在已发现当将人源化抗CD38抗体与在抗癌治疗中是治疗上有用的并具有与人源化抗CD38抗体之一相同或不同的机制且在本专利技术中限定为阿糖胞苷的至少一种物质联合给药时，其功效可被显著提高。术语“抗体”在本文中以最广含义使用，并特别涵盖任意同种型如IgG、IgM、IgA、 IgD和IgE的单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体和抗体片段。典型的IgG抗体由通过二硫键连接的两条相同重链和两条相同轻链构成。每条重链和轻链包含恒定区和可变区。每个可变区包含三个称为“互补决定区”(“CDR”)或“高变区”的区段，它们主要负责结合抗原表位。它们通常被称为⑶R1、⑶R2和⑶R3，从N-端按顺序编号。除CDR之外的较高度保守的可变区部分称作“构架区”。本文所用〃 V/或〃 VH〃指抗体免疫球蛋白重链(包括Fv、scFv、dsFv、Fab、 Fab'或F(ab' )2片段的重链)的可变区。提及"或"VL"是指抗体免疫球蛋白轻链(包括？￥、80 ￥、(^ ￥、？313、!^13'或F (ab ‘ ) 2片段的轻链)的可变区。38SB13抗体包括至少一个具有由SEQ ID NO 50组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQ ID NO :38组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包括具有由SEQ ID NO=U 2和3组成的氨基酸序列的三个顺序⑶R，且所述轻链包括具有由SEQ ID NO :4、5和6组成的氨基酸序列的三个顺序CDR。38SB18抗体包括至少一个具有由SEQ ID NO 52组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQ ID NO :40组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包括具有由SEQ ID NO :7、8 和9组成的氨基酸序列的三个顺序⑶R，且所述轻链包括具有由SEQ ID NO =IOUl和12组成的氨基酸序列的三个顺序CDR。38SB19抗体包括至少一个具有由SEQ ID NO 54组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQ ID NO :42组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包括具有由SEQ ID N0:13、 14和15组成的氨基酸序列的三个顺序⑶R，且所述轻链包括具有由SEQ ID N0:16、17和18 组成的氨基酸序列的三个顺序CDR。38SB30抗体包括至少一个具有由SEQ ID NO 56组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQ ID NO :44组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包括具有由SEQ ID NO 19, 20和21组成的氨基酸序列的三个顺序⑶R，且所述轻链包括具有由SEQ ID而22、23和对组成的氨基酸序列的三个顺序CDR。38SB31抗体包括至少一个具有由SEQ ID NO 58组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQ ID NO :46组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包括具有由SEQ ID NO :25、 沈和27组成的氨基酸序列的三个顺序⑶R，且所述轻链包括具有由SEQ ID而28、四和30 组成的氨基酸序列的三个顺序CDR。38SB39抗体包括至少一个具有由SEQ ID NO 60组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQ ID NO :48组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包括具有由SEQ ID NO :31、 32和33组成的氨基酸序列的三个顺序⑶R，且所述轻链包括具有由SEQ ID N0:34、35和36 组成的氨基酸序列的三个顺序CDR。产生38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31 和 38SB39 鼠抗 CD38 抗体的杂交瘤细胞系已于2006年6月21日保藏于美国典型培养物保藏中心(10801 University Bid, Manassas, VA，20110-2209，USA)，保藏编号分别为 PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、 PTA-7666, PTA-7668 和 PTA-767I (如 W02008/047242 中所述)。本文所用术语“人源化抗体”指含有源自非人免疫球蛋白最小序列的嵌合抗体。人源化目的是减少异种抗体如鼠抗体的免疫原性以引入人体内，同时保留抗体的全部抗原结合亲和性和特异性。人源化抗体或改造为不被其他哺乳动物排斥的抗体可利用数种技术如表面重塑(resurfacing)和⑶R移植(⑶R grafting)产生。本文所用表面重塑技术利用制作分子模型、统计分析和诱变的组合改变抗体可变区的非CDR表面，以模拟已知靶宿主抗体的表面。CDR移植技术涉及将例如小鼠抗体的互补决定区替换到人构架结构域中，例如参见WO 92/22653。人源化嵌合抗体优选具有基本上或唯独地源自相应人抗体区域的恒定区和可变区(互补决定区(CDR)除外)，以及基本上或唯独地源自非人哺乳动物的CDR。抗体表面重塑的策略和方法以及用于减少抗体在不同宿主中的免疫原性的其他方法公开于美国专利5，639，641，其整体通过引用结合到本文中。抗体可利用多种其他技术人源化，包括CDR移植(EP 0 239 400 ；WO 91/09967 ；美国专利号5，530，101和 5，585，089)、镶饰(veneering)或表面重塑(EP 0 592 106 ；EP 0 519 596 ；Padlan Ε. A.， 1991, Molecular Immunology 28(4/5) :489-498 ；Studnicka G.Μ. φ,1994, Protein Engineering, 7 (6) :805-814 ；Roguska Μ. Α.等，1994，PNAS，91 :969-973)、链改组(美国专利号5，565，332)和柔性残基鉴定(PCT/US2008/074381)。人抗体可通过包括噬菌体展示法在内的多种本领域已知方法产生。亦参见美国专利号4，444，887,4, 716，111,5, 545，806 和 5，814，318 ；以及国际专利申请公开号 WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、WO 98/16654,WO 96/34096,WO 96/33735和WO 91/10741 (所述文本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种包括特异性识别ＣＤ３８的抗体和至少阿糖胞苷的药物组合，其中所述抗体能够通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ＡＤＣＣ）和补体依赖的细胞毒作用（ＣＤＣ）杀死ＣＤ３８＋细胞。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·勒热纳，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：FR
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