本发明专利技术披露式Ｉ化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及ｎ具有说明书中所给出的含义，其是Ｔｒｋ激酶的抑制剂且可用于治疗可用Ｔｒｋ激酶抑制剂治疗的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-b]哒嗪化合物的制作方法
本专利技术是关于新颖化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法及这些化合物在治疗中的用途。更具体而言，本专利技术是关于某些经取代的咪唑并 哒嗪化合物，其表现Trk家族蛋白酪胺酸激酶抑制且可用于治疗疼痛、炎症、癌症及某些传染性疾病。
技术介绍
疼痛病况的现行治疗方案利用了若干类化合物。类鸦片物质(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘及负面呼吸效应以及可能成瘾在内的若干缺陷。非类固醇抗炎镇痛药 (NSAID，例如C0X-1型或C0X-2型)亦具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。另外，C0X-1抑制剂可造成黏膜溃疡。因此，一直需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、 尤其慢性疼痛。Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪胺酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，S卩，TrkA、TrkB及TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5， 及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号 #-^ 5 ^^ (Patapoutian, A. ^A, Current Opinion in Neurobiology, 2001,11, 272-280)。人们已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模式中有效。举例而言，已显示拮抗性TrkA/NGF途径抗体(例如，RN-624)在炎症性及神经性疼痛动物模式中及在人类临床试验中有效(Woolf, C. J.等人(1994)Neuroscience 62,327-331 ； Zahn, P. K.等人(2004) J. Pain 5,157-163 ；McMahon, S. B.等人，(1995) Nat. Med. 1， 774-780 ；Ma, Q. P.及 Woolf，C. J. (1997)Neuroi^port 8,807-810 ；Shelton, D. L.等人 (2005)Pain 116，8-16 ；Delafoy, L.等人(2003)Pain 105,489-497 ；Lamb, K.等人(2003) Neurogastroenterol. Motil. 15,355-361 ；Jaggar, S. I.等人(1999)Br. J. Anaesth. 83, 442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF含量及TrkB信号传导会增加(Cho，L.等人Brain Research 1997，749，358)，且若干研究显示使藉助BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元过敏作用及有关疼痛(Chang-Qi，L等人Molecular Pain 2008,4 :27)。另外，据显示，肿瘤细胞及肿瘤侵入性巨噬细胞可分泌直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA的NGF。在小鼠与大鼠二者中使用各种肿瘤模式显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。因此，可使用TrkA的抑制剂治疗包括与癌症有关的疼痛在内的疼痛。最近文献亦已显示Trk的过表现、激活、扩增及/或突变与许多癌症有关，这些癌症包括神经母细胞瘤(Brodeur, G. M.，Nat. Rev. Cancer 2003，3，203-216)、卵巢癌 (Davidson. B.等人，Clin. Cancer Res. 2003，9，2248-2259)、乳癌(Kruettgen 等人，BrainPathology 2006，16 :304-310)、前列腺癌(Dionne 等人，Clin. Cancer Res. 1998,4(8) 1887-1898)、胰腺癌(Dang 等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006， 21(5) :850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，Cancer Genetics and Cytogenetics 2007,178 1-10)、星形细胞瘤与髓母细胞瘤(Kruettgen 等人，Brain Pathology 2006，16 :304-310)、 神经胶质瘤(Hansen 等人，Journal of Neurochemistry 2007，103 :259-275)、黑素瘤 CTruzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8) :2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska 等人，Neuroendocrinology Letters 2007，28 (3)，221-229)、月市腺癌(Perez-Pihera 等人，Molecular and Cellular Biochemistry 2007，295(1&2)， 19-26)、大细胞神经内分泌瘤(Marchetti 等人，Human Mutation 2008, 29 (5), 609-616), 及结直肠癌(Bardelli, A.，Science 2003，300，949)。在癌症的临床前模式中，TrkA、B 及C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移二个方面有效(Nakagawara, A. (2001)Cancer Letters 169 :107-114 ；Meyer, J.等人(2007) Leukemia,1-10 ；Pierottia, Μ. Α.及 Greco A.，(2006)Cancer Letters 232 :90-98 ；Eric Adriaenssens, E.等人 Cancer Res(2008)68 : (2)346-351 ；Truzzi 等人’ Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8) :2031-2040)。另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可在临床前模式中有效治疗炎症性疾病。举例而言，抑制神经营养因子/Trk途径与下述疾病的临床前模式有关包括哮喘在内的炎性月市病(Freund-Michel, V ；Frossard, N. ;Pharmacology&Therapeutics (2008)， 117(1)，52-76)、间质性膀胱炎(Hu Vivian Y 等人，The Journal of Urology (2005), 173(3)，1016-21)、包括溃疡性结肠炎及克隆氏病(Crohn' s disease)在内的炎性肠病 (Di Mola, F. F等人，Gut (2000), 46 (5), 670-678)及炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Dou， Y. -C. ^A, Archives of Dermatological Research (2006), 298 (1), 31-37) > ^^ M (Raychaudhuri, S. P. 入，Journal of Investigative Derma本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有通式Ｉ的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ１是Ｈ或（１－６Ｃ烷基）；Ｒ２是ＮＲｂＲｃ、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）氟烷基、ＣＦ３、（１－４Ｃ）羟基烷基、－（１－４Ｃ烷基）ｈｅｔＡｒ１、－（１－４Ｃ烷基）ＮＨ（１－４Ｃ烷基）、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、任选地经ＮＨＳＯ２（１－４Ｃ烷基）取代的苯基或任选地经（１－４Ｃ烷基）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）或ＣＯ２Ｈ取代的（３－６Ｃ）环烷基；Ｒｂ是Ｈ或（１－６Ｃ烷基）；Ｒｃ是Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）羟基烷基、ｈｅｔＡｒ３或苯基，其中该苯基任选地经一或多个独立选自卤素、ＣＮ、ＣＦ３及－Ｏ（１－４Ｃ烷基）的取代基取代，或ＮＲｂＲｃ形成具有环氮原子的４元杂环，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、ＯＨ、（１－４Ｃ烷基）、（１－４Ｃ）烷氧基、－ＯＣ（＝Ｏ）（１－４Ｃ烷基）、ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１－４Ｃ烷基）及（１－４Ｃ）羟基烷基，或ＮＲｂＲｃ形成５至６元杂环，其具有氮环杂原子且任选地具有选自Ｎ、Ｏ及ＳＯ２的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地经一或多个独立选自以下的取代基取代：ＯＨ、卤素、ＣＦ３、（１－４Ｃ）烷基、ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１－４Ｃ烷基）及氧代，或ＮＲｂＲｃ形成７至８元桥联杂环，其具有１至２个环氮原子且任选地经ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）取代；ｈｅｔＡｒ１是具有１至３个环氮原子的５元杂芳基环；ｈｅｔＡｒ２是５至６元杂芳基环，其具有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自Ｎ及Ｓ的第二环杂原子，其中该杂芳基环任选地经一或多个独立选自（１－４Ｃ烷基）、卤素、－（１－４Ｃ）烷氧基及ＮＨ（１－４Ｃ烷基）的取代基取代；ｈｅｔＣｙｃ１是碳连接的４至６元氮杂环，其任选地经一或多个独立选自（１－４Ｃ烷基）、ＣＯ２Ｈ及ＣＯ２（１－４Ｃ烷基）的取代基取代；ｈｅｔＣｙｃ２是经选自（１－４Ｃ）烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；ｈｅｔＡｒ３是５至６元杂芳基环，其具有１至２个独立选自Ｎ及Ｏ的环杂原子且任选地经一或多个独立选自（１－４Ｃ）烷基的取代基取代；Ｙ是任选地经一或多个独立选自卤素、（１－４Ｃ）烷氧基、ＣＦ３及ＣＨＦ２的取代基取代的苯基环或具有选自Ｎ及Ｓ的环杂原子的５至６元杂芳基环；Ｘ是不存在、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－或－ＣＨ２ＮＲｄ－；Ｒｄ是Ｈ或（１－４Ｃ烷基）；Ｒ３是Ｈ或（１－４Ｃ烷基）；各Ｒ４是独立选自卤素、（１－４Ｃ）烷基、ＯＨ、（１－４Ｃ）烷氧基、ＮＨ２、ＮＨ（１－４Ｃ烷基）及ＣＨ２ＯＨ；且ｎ是０、１、２、３、４、５或６。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文W安德鲁斯，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。