本发明专利技术涉及具有一个或多个稳定、内部约束的α－螺旋的肽，并且该肽包含模拟ＨＩＦ－１α的Ｃ－端反式激活结构域的至少一部分的序列。本发明专利技术还公开了含有这些肽的药物组合物和使用这些肽的方法，例如减少基因转录、治疗或预防由ＨＩＦ－１α和ＣＲＥＢ－结合蛋白和／或ｐ３００的反应介导的病症、减少或防止组织内血管生成、诱导细胞凋亡、降低细胞存活率和／或增殖以及识别ＣＲＥＢ－结合蛋白和／或ｐ３００的潜在配体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1 α和p300/CBP之间的相互作用交叉引用本申请要求于2008年9月18日提交的美国临时专利申请第61/098，19号的优先权，该专利申请以引入的方式并入本文。关于联邦政府资助研究的申明本专利技术在政府支持下完成，授权号GM073943，其由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予。政府在本专利技术中享有某些权利。
技术介绍
HIF-I α -共活化因子反应物在调节VEGF转录中的作用共活化因子蛋白(coactivator protein)p300 (或同源CREB结合蛋白，CBP)的半胱氨酸-组氨酸富1结构域(〃 CHI")与缺氧诱导因子Ia (〃 HIF-I α “ ) (Freedman 等， “Structural Basis for Recruitment of CBP/p300by Hypoxia-inducible Factor-Ια，" Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 99:5367-72(2002) ；Dames 等，"Structural Basis for HIF-I α /CBP Recognition in the Cellular Hypoxic Response, " Proc. Nat ' 1 Acad. Sci. USA 99 :5271-6 (2002))的相互作用介导了缺氧诱导基因的反式激活(Hirota & Semenza, “ Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-inducible Factor 1, " Crit.Rev. Oncol. Hematol. 59 :15-26(2006) ；Semenza, " Targeting HIF-I for Cancer Therapy, “ Nat. Rev. Cancer 3:721-32(2003))。如图 1A-C 所示， 缺氧诱导基因是血管生成和癌症转移的重要的促成因素(Orourke等〃 Identification of Hypoxically Inducible mRNAs in HeLa Cells Using Differential-display PCR, “ Eu. J Biochem. 241 :403-10(1996) ； I van 等，“HIF α Targeted for VHL-mediated Destruction by Proline Hydroxylation Implications for O2 Sensing, " Science 292 :464-8(2001)).如图2所示，在含氧量正常的情况下，HIF-I的α -亚基在脯氨酸残基 302和564处由脯氨酸羟化酶相继羟化，之后泛素化，再通过泛素-蛋白体系统降解。该过程由 Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白介导(Kaelin，“ Molecular Basis of the VHL Hereditary Cancer Syndrome, “ Nat. Rev. Cancer 2 :673-82 (2002))，负责控制 HIF-1 α 的水平，从而控制对缺氧的转录反应(Maxwell等，"The Tumour Suppressor Protein VHL Targets Hypoxia-inducible Factors for Oxygen-dependent Proteolysis, " Nature 399 :271-5 (1999))。在缺氧条件下，HIF-I α不再发生破坏，并从而累积。HIF-I α与其组成性表达的结合配偶体，即芳香烃受体核转位蛋白(“ARNT“)发生异源二聚化，导致与同源缺氧反应元件(“HRE〃 )的结合(Forsythe 等，"Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1, " Mol. Cell. Biol. 16 :4604-13 (1996))。如图2所示，在缺氧条件下，天门冬酰胺803上的第三个羟化调节位点也受到了抑制(Lando 等，〃 FIH-I is an Asparaginyl Hydroxylase Enzyme That Regulates the Transcriptional Activity of Hypoxia-inducible Factor, " Genes &Develop. 16 1466-71 Q002))，使得与引发缺氧诱导基因过度表达的p300/CBP共活化因子结合。其中这些基因是编码生成血管的肽的基因，例如血管内皮生长因子(“VEGF“)和 VEGF受体VEGFR-I (Flt-I)和VEGFR-2 (KDR/Flk_l)以及能量代谢变化中所涉及的蛋白， 例如葡萄糖转运蛋白GLUTl和GLUT3、以及己糖激酶1和2(R)rsythe等，“Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1， “ Mol. Cell. Biol. 16 :4604-13(1996) ;0kino 等， “Hypoxia-inducible Mammalian Gene Expression Analyzed in Vivo at a TATA-driven Promoter and at an Initiator-driven Promoter, “ J Biol. Chem. 273 :23837-43(1998)) 用于调节缺氧诱导转录的环二硫二酮哌嗪(Epidithiodiketopiperazine)真菌代谢物由于HIF-I α C-TAD与转录共活化因子p300/CBP的相互作用是转录反应中显著扩增的一个步骤，设计蛋白配体对该步骤进行干扰是一种有效的抑制肿瘤有氧酵解和血管生成(即形成新的血管)的方法(Hirota & kmenza，“ Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-inducible Factor 1, " Crit. Rev. Oncol. Hematol. 59 15-26(2006) ；Ramanathan 等， "Perturbational Profiling of a Cell-line Model of Tumorigenesis by Using Metabolic Measurements, " Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 102:5992-7(2005) ；Underiner “ Development of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) Kinase Inhibitors as Anti-angiogenic 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有一个或多个稳定、内部约束的α－螺旋的肽，其中所述肽包含模拟低氧诱导因子１α的Ｃ－端反式激活结构域的螺旋αＡ或螺旋αＢ的序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·阿罗拉，
申请(专利权)人：纽约大学，
类型：发明
国别省市：US
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