制备氨基砜化合物的方法技术

提供了合成氨基砜化合物的方法。利用本发明专利技术提供的方法获得的氨基砜化合物可用于制备或合成基于异吲哚啉的ＰＤＥ　４调节因子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请提供了制备氨基砜化合物，如2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺的方法。该化合物可用于制备含PDE4调节因子的砜，例如，S-对映体形式的2- -4-乙酰氨基异吲哚啉-1， 3_ 二酮。
技术介绍
已经证实，升高的或不受控制的肿瘤坏死因子α (TNF- α )产生与炎性、过敏性或自身免疫性疾病有关。已经表明，3' ,5'-环单磷酸腺苷(cAMP)在TNF-α产生中具有一定作用。在炎性白细胞中升高的cAMP抑制它们的活化并随后抑制炎性调节因子包括 TNF-α的释放。cAMP失活的主要细胞机制是cAMP由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE) 的同工酶族而遭到破坏。抑制PDE特别是IV型PDE (PDE4)可有效抑制TNF- α的释放。例如，2-_4_乙酰氨基异吲哚啉-1，3- 二酮是一种PDE4抑制剂，目前正在作为治疗多种疾病的抗炎药进行研究，这些疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癣和其他过敏性、自身免疫性疾病和风湿性疾病。S-对映体形式的2--4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3- 二酮可通过(S)-氨基砜1与中间体2反应进行制备。权利要求1.一种制备通式(I)化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体的方法2.根据权利要求1所述的方法，其中通式(III)的腈是通过如下通式(II)的醛3.根据权利要求1或2所述的方法，其中通式(II)的醛与羟胺或其盐的反应在溶剂中进行，其中所述溶剂是乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、 N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲酸、乙酸或其组合。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中通式(II)的醛与羟胺或其盐的反应在温度为约10-90°C时进行。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中LiCH2SO2CH3是通过Me2SO2与！！-BuLi 的反应制备的。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中Me2SO2与n_BuLi的反应在溶剂中进行，其中所述溶剂是乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、MTBE、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、己烷或其组合。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中Me2SO2与n-BuLi的反应在温度为约0-20°C时进行。8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中通式(III)的腈与LiCH2SO2CH3的反应在溶剂中进行，其中所述溶剂是乙醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、MTBE、乙二醇二甲醚、 二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、己烷或其组合。9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中通式(III)的腈与LiCH2SO2CH3的反应在温度为约0-60°C时进行。10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中通式(IV)的烯胺用NaBH(OAc)3还原。11.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中通式(IV)的烯胺用NaBH4还原。12.根据权利要求1-11中任意一项所述的方法，其中通式(IV)的烯胺的还原在酸存在下进行，其中所述酸是醋酸、甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸、盐酸、 硝酸、硫酸、磷酸或其组合。13.根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中通式(IV)的烯胺的还原在溶剂中进行，其中所述溶剂是乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、乙酸、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、己烷或其组合。14.根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中通式(IV)的烯胺的还原在温度为约0°C至约25 °C之间时进行。15.根据权利要求1-14中任意一项所述的方法，其中所述还原形成通式(I)的盐。16.根据权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中将所述通式(I)的盐水解以提供通式⑴的化合物。17.根据权利要求1-16中任意一项所述的方法，其中所述水解在0°C至80°C的温度范围内进行。18.根据权利要求1-17中任意一项所述的方法，其中所述水解在碱存在下进行，其中所述碱是NaOH、KOH、LiOH, Ca (OH) 2或其组合。19.根据权利要求1-18中任意一项所述的方法，其中所述水解在酸存在下进行，其中所述酸是三氟乙酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸酐、路易斯酸或其组合。20.根据权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中R1和R2都是(C1-C6)烷氧基。21.根据权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中R1和R2都是(C1-C6)烷基。22.根据权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中R1和R2中一个是(C1-C6)烷氧基， 另一个是(C1-C6)烷基。23.根据权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中R1是甲氧基，R2乙氧基。24.根据权利要求1-19中任意一项所述的方法，其中R1和R2中一个是(C1-C6)烷氧基， 另一个是(C3-C6)环烷氧基。全文摘要提供了合成氨基砜化合物的方法。利用本专利技术提供的方法获得的氨基砜化合物可用于制备或合成基于异吲哚啉的PDE 4调节因子。文档编号C07C315/04GK102209709SQ200980144555 公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月9日 优先权日2008年9月10日专利技术者川胜·葛, 马诺哈尔·T·塞恩丹 申请人:细胞基因公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备通式（Ｉ）化合物或其盐、溶剂化物或立体异构体的方法：其中，Ｒ１和Ｒ２各自独立地是氢、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ６）烷基、取代或未取代的（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、（Ｃ３－Ｃ１８）环烷基、氰基或（Ｃ３－Ｃ１８）环烷基－（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基，该方法包括下述步骤：（１）使如下通式（ＩＩＩ）的腈：与ＬｉＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３反应生成如下通式（ＩＶ）的烯胺：（２）将通式（ＩＶ）的烯胺还原生成通式（Ｉ）的化合物或其盐、溶剂化物或多晶型物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马诺哈尔·T·塞恩丹，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US