急性淋巴细胞白血病的治疗方法技术

本发明专利技术涉及治疗、改善或消除急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）的方法，该方法包括给予需要其的成人患者包含ＣＤ１９ｘＣＤ３双特异性单链抗体构建体的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗、改善或消除急性淋巴细胞白血病(ALL)的方法，该方法包括给予需要其的成人患者包含⑶19x^3双特异性单链抗体构建体的药物组合物。
技术介绍
白血病是不成熟的造血细胞的克隆肿瘤性增殖(clonal neoplastic proliferation)，其特点是分化异常或分化受阻。白血病细胞积聚在骨髓内，最终代替大多数正常造血细胞。这导致骨髓衰竭，其结果是引起贫血、出血和感染。白血病细胞循环进入血液禾口全身其它组织中(DeVita,Hellmann,Rosenberg. Cancer !principles and practice of oncology. Eight edition. Library of Congress Cataloging-in-Publication Data, ISBN 0-781-72387-6)。急性白血病大体上可以分为淋巴细胞白血病或粒细胞白血病，它们可以从表型和基因上鉴别，其特点是病程进展快速，需要立即治疗。急性白血病来源于早期造血祖细胞。相比之下，慢性白血病具有较成熟细胞的表型和生物学特性(De Vita et al.，loc. cit.)。急性淋巴细胞白血病(ALL)有别于淋巴瘤，因为淋巴瘤类似于较成熟的淋巴细胞，并在分布到骨髓中之前通常占据淋巴结、脾或其它髓外部位。某些淋巴瘤如淋巴母细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤保留了白血病和淋巴瘤的特征，但来源于不成熟的祖细胞并需要类似于用于急性淋巴细胞白血病ALL的疗法。然而，其它淋巴瘤可以广泛分布到血液和骨髓中，在这个阶段可以被描述成白血病淋巴瘤(leukemic lymphomas)但不是真正的白血病(De Vita et al.，loc. cit.)。急性淋巴细胞白血病是比较少见的恶性肿瘤。每年急性淋巴细胞白血病(ALL)的总发病率为1. 1/100，000。该发病率在童年时期达到高峰，并随着年龄逐渐增大而不断降低。35岁之后该发病率又再次上升，并从80岁开始观察到第二个高峰(每年 2. 3/100，000) (Hoelzer and Gokbuget； Der Onkologe 12(2006) ；983-1002)。 虽然急性淋巴细胞白血病(ALL)的病因还不清楚，但是它是研究最仔细且界定最清楚的肿瘤之一。急性淋巴细胞白血病(ALL)亚群主要根据免疫分型、细胞遗传学和分子遗传学定义。有74%的病例是B-系急性淋巴细胞白血病(ALL)，占了大多数的ALL。在所有ALL 中，70%是B-前体ALL，4%是成熟B-细胞ALL。T-系ALL占所有ALL的沈％ (Hoelzer and Gokbuget； Der Onkologe 12(2006) ；983—1002)。在二十世纪八十年代早期，成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是很少可以治愈的疾病，总存活率低于10%。在采用小儿组实施的调整方案之后，该结果提高到30-40%。停滞期(period of stagnation)之后，仅不同亚群才得到改善。然而，在过去的五年中，已经在急性淋巴细胞白血病(ALL)的分子诊断上取得进展。干细胞移植(SCT)已改进急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效并使得治疗更加可行。虽然各种新靶向药物已在评估阶段，但还没有对急性淋巴细胞白血病(ALL)有效的靶向疗法。急性淋巴细胞白血病(ALL)的快速诊断和分类对于识别预后和分子遗传学亚型日益重要，预后和分子遗传学亚型将是靶向治疗的重点(Hoelzer and Gokbuget； Hematology (2006) ； 133-141)。费城染色体(Ph)是待鉴定的第一个肿瘤特异性易位，其是由使来自染色体9的abl原癌基因与染色体22上的断裂点簇集区序列融合的相互易位形成的。易位(9 22)是在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中最经常发生的遗传学异常。它发现于20-30%的患者中。该发病率随着年龄增大，50岁以上的患者的比率已接近50%。在过去的临床研究中，老年患者因觉察到治疗无用而不具代表性，但这种状况(pattern)随着有前途的新治疗选择的出现而改变。值得注意地，它几乎仅发现于⑶10+前体B-细胞急性淋巴细胞白血病(c-ALL和前-B细胞型ALL)中，关于它存在于T-系ALL中的罕见的报告可能描绘的是淋巴母细胞危象(lymphoid blast crisis) 时的慢性粒细胞白血病(CML)，而不是真正的拖+ALL。临床上，表现为白细胞(WBC)计数可变，⑶19、⑶10和⑶34抗原的表面表达以及髓系标记如⑶13和⑶33经常共表达的患者患脑膜白血病的风险增加。仅用化疗治疗的Wi+ALL成人患者预后差，长期存活的概率低于 10%。由于化疗疗效不乐观，所以同种异体造血干细胞移植(HSCT)目前被认为是为成人拖+ALL选择的治疗方法。已报道，在第一个完全缓解期(CR)中，接受SCT的患者的长期存活率为12% 65%，表明这个方法是有潜在疗效的。然而，这些患者中有近30%会经历复发(Ottmann and Wassmann ;HematologH2005)，118-122)。所存在的白血病细胞低于细胞学检测限(5%的白血病细胞)被定义为微小残留病变(MRD)。如果未检测到MRD(< 10_4， 即每IO4个骨髓细胞中的白血病细胞少于1个)，则达到完全分子缓解。在过去几年里，一系列回顾研究已表明成人急性淋巴细胞白血病的MRD是独立的预后因素，这已经在儿童白血病中得到证明。MRD的诊断工具是聚合酶链反应(PCR)和/或流式细胞术。PCR分析可以检测融合转录物如bcr/abl以及各个克隆性免疫球蛋白(IgH)和/或T-细胞受体基因 (TCR)重排。在通过重排定义的微小残留病变(MRD)患者中，约25%的患者包括3年内复发率为94%的高危组。一般地，成人MRD的发生降低地比儿童的慢。因此，在诱导治疗之后做出关于通过同种异体外周血干细胞移植(PBSCT)进行强化治疗的决定过早。然而，在开始巩固之后，任何时间点的微小残留病变(MRD)都与高复发风险相关(Brilggemarm et al., Blood 107(2006), 1116-1123 ；Raff et al.，Blood 109 (2007),910-915) 急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的治疗变得日益复杂，因为针对不同的疾病亚型引入了多种多样的治疗方案，体现出根据适应于特定风险的病种最佳地调整治疗的意图。已通过引入新治疗方案完成最新的改进，如针对Wi-阳性(Ph+)ALL而在早期加入酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib) (Lee et al.，Blood 102 (2003)，3068-3070) 或针对B-系ALL的⑶20+病例使用抗-⑶20抗体利妥昔单抗(Rituximab)(参见，例如 Griffin et al.，Pediatr Blood Cancer 2008)。诊断改进已通过根据分子遗传学方法或流式细胞术评估微小残留病变(MRD)的水平实现，许多研究已表明微小残留病变的水平对儿童(参见，例如 Cave et al.，N. Engl. J. Med. 339 (1998)，591-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种治疗、改善或消除急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）的方法，所述方法包含给予需要其的成人患者包含ＣＤ１９ｘＣＤ３双特异性单链抗体构建体的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：格哈德·祖格迈尔，
申请(专利权)人：米克罗麦特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE