新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为ＧＰＢＡＲ１激动剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ｉ）的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物及其药用盐，其中Ａ１，Ａ２，Ｂ１，Ｂ２和Ｒ１至Ｒ１１如在说明书和权利要求中所定义。这些化合物是ＧＰＢＡＲ１激动剂并且可以用作治疗诸如ＩＩ型糖尿病的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物和它们作为GPBAR1激动剂的应用本专利技术涉及新的苯基酰胺或吡啶基酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。具体地，本专利技术涉及下式化合物权利要求1.式I化合物，其中A1 是 CR12 或 N ； A2 是 CR13 或 N ；R1和R2彼此独立地选自以下组成的组氧，CV7-烷基，卤素，氰基和C"-烷氧基； R12和R13彼此独立地选自以下组成的组氢，CV7-烷基，卤素，氰基，Cw-烷氧基，氨基和Ci_7-烷硫基；R3选自以下组成的组氢，Cu-烷基，卤素，CV7-烷氧基，氰基，C3_7-环烷基，N-杂环基， 五元杂芳基和苯基；R4选自以下组成的组甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或R3和R4 —起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中 X选自以下组成的组:-CR16R17-, 0，S，C = 0和NR18 ； R14和R15彼此独立地选自氢或CV7-烷基；R16和R17彼此独立地选自以下组成的组氧，CV7-烷基，CV7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基烷基或卤素，或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成=CH2 或=CF2基团；R18选自以下组成的组氧，C1^7-烷基，'C1-J-烧基，c3_7_环烧基，c3_7_环烧基-C^7-烧基， 杂环基，杂环基-CV7-烷基， 杂芳基，杂芳基-(V7-烷基， 幾基-C1-7_焼基，C1-, -烷氧基羰基- -C1-7_ 焼基，-烷基羰氧基- -C1-7_ 焼基， 苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-CV7-烷基或CV7-烷氧基羰基取代， 苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-CV7-烷基或CV7-烷氧基羰基取代，和苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-Ch-烷基或CV7-烷氧基羰基取代， 或R18和R14 —起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15 —起为-CH=CH-CH =并且形成环的一部分； 并且η是1，2或3 ；B1是N或CR19并且B2是N或CR20,条件是B1和B2中至多一个是N ；且R19和R20彼此独立地选自以下组成的组氧，C1^7-烷基，卤素，卤素-CV「烷基，CV7-烷氧基，卤素-Cu-烷氧基和氰基；R5和R6彼此独立地选自以下组成的组氧，卤素，CV7-烷基，CV7-烷氧基，卤素-CV7-烷基，卤素-Ch-烷氧基，和氰基；且R7，R8, R9, R10和R11中至少一个或在R4是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组C1^7-烷基，卤素，卤素-Ch-烷基，C1^7-烷氧基，卤素-CV7-烷氧基，氰基，羧基，C1^7-烷氧基羰基，轻基"C^7-焼基，轻基_C3—7_火布基，轻基_C3—7_块基， ^ "C1^- ^ ^ _C2_7~ ^^ _C2_7~ ^: C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷基，CV7-烷氧基羰基-c2_7-烯基， C1^7-烷氧基羰基-c2_7-炔基，羧基-CV7-烷基-氨基羰基，C1^7-烷氧基羰基-Ch-烷基-氨基羰基， 羧基-(V7-烧基-氨基羰基-C^7-烧基，烷氧基羰基-C 1-7~烧基_氛基幾基"C^7-烧基， 羧基-(V7-烧基-(C^7-烧基氨基)-羰基-C^7-烧基， C1^7-烧氧基羰基-C^7-烧基-(C^7-烧基氨基)-羰基-C^7-烧基， 苯基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代卤素，C1^7-烷氧基，羧基或Ci_7-烷氧基羰基，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代卤素，C1^7-烷氧基， 羧基或Ci_7-烷氧基羰基，苯基-CV7-烷基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代卤素，C1^7-烷氧基，羧基或Ci_7-烷氧基羰基，苯基-C2_7-炔基，其中苯基是未取代的或被1-3个选自以下的基团取代卤素，C1^7-烷氧基，羧基或Ci_7-烷氧基羰基，和吡咯烷基-羰基-CV7-烷基，其中吡咯烷基被羧基取代， 并且R7，R8，R9，R10和R11中的其它基团是氢； 或其药用盐。2.根据权利要求1的式I化合物，其中A1是CR12并且A2是CR13,并且其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组氢，C"-烷基，卤素，氰基，C1^7-烷氧基，氨基和CV7-烷硫基。3.根据权利要求1的式I化合物，其中A1是N并且A2是CR12或其中A1是CR13并且A2 是N，其中R12和R13彼此独立地选自以下组成的组氢，Cu-烷基，卤素，氰基，C1^7-烷氧基， 氨基和Ci_7-烷硫基。4 根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中R1和R2彼此独立地选自以下组成的组氢，Cu-烷基和卤素。5.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R3和R4—起为-X-(CR14R15)n-并且形成环的一部分；其中X选自以下组成的组:-CR16R17-, 0，S，C = 0和NR18 ； R14和R15彼此独立地选自氢或CV7-烷基；R16和R17彼此独立地选自以下组成的组氧，CV7-烷基，CV7-烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基烷基或卤素，或R16和R17与它们连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成=CH2 或=CF2基团；R18选自以下组成的组氧，C1^7-烷基，'C1-J-烧基，c3_7_环烧基，c3_7_环烧基-C^7-烧基， 杂环基，杂环基-CV7-烷基， 杂芳基，杂芳基-(V7-烷基， 幾基-C1-7_焼基，C1-, -烷氧基羰基- -C1-7_ 焼基，-烷基羰氧基- -C1-7_ 焼基， 苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-CV7-烷基或Ci_7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-Cu-烷基或Ci_7-烷氧基羰基取代，和苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-Ch-烷基或CV7-烷氧基羰基取代， 或R18和R14 —起为-(CH2)3-并且形成环的一部分，或R18与一对R14和R15 —起为-CH =CH-CH =并且形成环的一部分； 且η是1，2或3。6.根据权利要求5的式I化合物，其中X是-CH2-,R14和R15彼此独立地选自氢或甲基， 并且η是2。7.根据权利要求5的式I化合物，其中R14和R15是氢，η是2并且X是NR18，其中R18选自以下组成的组氧，Cu-烷基，卤素-CV7-烷基，c3_7-环烷基，c3_7-环烷基-CV7-烷基，杂环基， 杂环基-CV7-烷基，杂芳基，杂芳基-(V7-烷基，羧基-Cu-烷基， -烷氧基羰基--C1-7_焼基，C1-7_焼基幾氧基-C1-7_焼基， 苯基，其中苯基是未取代的或被羧基-CV7-烷基或Ci_7-烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基-Cu-烷基或Ci_7-烷氧基羰基取代，和苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基-Ch-烷基或CV7-烷氧基羰基取代。8.根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R3选自以下组成的组氢，CV7-烷基，卤素，C1^7-烷氧基，氰基，C3_7-环烷基，N-杂环基，五元杂芳基环和苯基，且R4选自以本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物，其中Ａ１是ＣＲ１２或Ｎ；Ａ２是ＣＲ１３或Ｎ；Ｒ１和Ｒ２彼此独立地选自以下组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，卤素，氰基和Ｃ１－７－烷氧基；Ｒ１２和Ｒ１３彼此独立地选自以下组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，卤素，氰基，Ｃ１－７－烷氧基，氨基和Ｃ１－７－烷硫基；Ｒ３选自以下组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，卤素，Ｃ１－７－烷氧基，氰基，Ｃ３－７－环烷基，Ｎ－杂环基，五元杂芳基和苯基；Ｒ４选自以下组成的组：甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，环丙基和氧杂环丁烷基；或Ｒ３和Ｒ４一起为－Ｘ－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ－并且形成环的一部分；其中Ｘ选自以下组成的组：－ＣＲ１６Ｒ１７－，Ｏ，Ｓ，Ｃ＝Ｏ和ＮＲ１８；Ｒ１４和Ｒ１５彼此独立地选自氢或Ｃ１－７－烷基；Ｒ１６和Ｒ１７彼此独立地选自以下组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，未取代的杂环基和被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：Ｃ１－７－烷基或卤素，或Ｒ１６和Ｒ１７与它们连接的Ｃ原子一起形成环丙基或氧杂环丁烷基环或一起形成＝ＣＨ２或＝ＣＦ２基团；Ｒ１８选自以下组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，卤素－Ｃ１－７－烷基，Ｃ３－７－环烷基，Ｃ３－７－环烷基－Ｃ１－７－烷基，杂环基，杂环基－Ｃ１－７－烷基，杂芳基，杂芳基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷基羰氧基－Ｃ１－７－烷基，苯基，其中苯基是未取代的或被羧基－Ｃ１－７－烷基或Ｃ１－７－烷氧基羰基取代，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被羧基－Ｃ１－７－烷基或Ｃ１－７－烷氧基羰基取代，和苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或被羧基－Ｃ１－７－烷基或Ｃ１－７－烷氧基羰基取代，或Ｒ１８和Ｒ１４一起为－（ＣＨ２）３－并且形成环的一部分，或Ｒ１８与一对Ｒ１４和Ｒ１５一起为－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝并且形成环的一部分；并且ｎ是１，２或３；Ｂ１是Ｎ或ＣＲ１９并且Ｂ２是Ｎ或ＣＲ２０，条件是Ｂ１和Ｂ２中至多一个是Ｎ；且Ｒ１９和Ｒ２０彼此独立地选自以下组成的组：氢，Ｃ１－７－烷基，卤素，卤素－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基，卤素－Ｃ１－７－烷氧基和氰基；Ｒ５和Ｒ６彼此独立地选自以下组成的组：氢，卤素，Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基，卤素－Ｃ１－７－烷基，卤素－Ｃ１－７－烷氧基，和氰基；且Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０和Ｒ１１中至少一个或在Ｒ４是甲基或乙基的情形中至少两个选自以下组成的组：Ｃ１－７－烷基，卤素，卤素－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基，卤素－Ｃ１－７－烷氧基，氰基，羧基，Ｃ１－７－烷氧基羰基，羟基－Ｃ１－７－烷基，羟基－Ｃ３－７－烯基，羟基－Ｃ３－７－炔基，羧基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ２－７－烯基，羧基－Ｃ２－７－炔基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ２－７－烯基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ２－７－炔基，羧基－Ｃ１－７－烷基－氨基羰基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基－氨基羰基，羧基－Ｃ１－７－烷基－氨基羰基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基－氨基羰基－Ｃ１－７－烷基，羧基－Ｃ１－７－烷基－（Ｃ１－７－烷基氨基）－羰基－Ｃ１－７－烷基，Ｃ１－７－烷氧基羰基－Ｃ１－７－烷基－（Ｃ１－７－烷基氨基）－羰基－Ｃ１－７－烷基，苯基，其中苯基是未取代的或被１－３个选自以下的基团取代：卤素，Ｃ１－７－烷氧基，羧基或Ｃ１－７－烷氧基羰基，苯基羰基，其中苯基是未取代的或被１－３个选自以下的基团取代：卤素，Ｃ１－７－烷氧基，羧基或Ｃ１－７－烷氧基羰基，苯基－Ｃ１－７－烷基，其中苯基是未取代的或被１－３个选自以下的基团取代：卤素，Ｃ１－７－烷氧基，羧基或Ｃ１－７－烷氧基羰基，苯基－Ｃ２－７－炔基，其中苯基是未取代的或被１－３个选自以下的基团取代：卤素，Ｃ１－７－烷氧基，羧基或Ｃ１－７－烷氧基羰基，和吡咯烷基－羰基－Ｃ１－７－烷基，其中吡咯烷基被羧基取代，并且Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０和Ｒ１１中的其它基团是氢；或其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡泰丽娜·比桑茨，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH