总体上，本发明专利技术涉及多种化合物，这些化合物是Ｇ蛋白偶联受体ａｐｅｌｉｎ（也称为ＡＰＪ受体）的别构调节剂类（例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类）。这些ＡＰＪ受体化合物是从该ＡＰＪ受体的多个细胞内的环以及结构域衍生的。本发明专利技术还涉及在治疗与ＡＰＪ受体调节相关的疾病和病症，例如心脏病（例如，高血压和心衰竭，例如充血性心力衰竭）、癌、糖尿病、干细胞细胞运输、流体稳态、细胞增殖、免疫功能、肥胖症、转移性疾病、以及ＨＩＶ感染中这些ＡＰＪ受体化合物以及包括这些ＡＰＪ受体化合物的药物组合物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】APJ受体化合物相关申请本申请要求于2008年11月4日提交的美国临时申请号61/198，四2的权益。将上述申请的全部传授的内容通过引用结合在此。
技术介绍
G蛋白偶联受体(GPCR)类构成了人类基因组中基因的最大的家族之一。GPCR是多种整合膜信号蛋白。G蛋白偶联受体的氨基酸序列的疏水性作图导致了一个典型的G-蛋白偶联受体的模型，为包含七个疏水的跨膜区，其中氨基末端位于该膜的细胞外侧面上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧面上。通过激活受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，GPCR介导了细胞内信号(“信号转导”)的传递。GPCR被广泛的内源性刺激物激活，包括肽类、氨基酸类、激素类、光、以及金属离子类。下面的回顾将通过引用进行结合Hill，British J. Pharm 147 s27(2006) ；Palczeski, Ann Rev Biochemistry 75 :743-767(2006) ；Dorsham & Gutkind， Nature Reviews 7:79-94(2007) ；Kobilka & Schertler, Trends Pharmacol Sci.2 79-83(2008)。GPCR是用于药物发现的重要的靶，因为它们涉及广泛的细胞信号途径并且隐含于多种病理学的病症中(例如，心血管疾病和精神疾病、癌、AIDQ。事实上，GPCR已经被40% 至50%的批准药物所靶向，说明这类药物靶的极其重要性。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR，GPCR的总数量的一个小部分被认为是与人类疾病相关的。在人类基因组中超过1000个GPCR是已知的，并且从研究和开发的观点看GPCR仍然是具有挑战性的靶，部分地因为这些是具有复杂药理学性质的膜结合受体。对于开发新的药物制剂仍然存在需要，这些新的药物制剂是GPCR的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类(ago-allosteric modulator))。
技术实现思路
总体上，本专利技术涉及多种化合物，这些化合物是G蛋白偶联受体apelin(也称为 APJ受体)的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类)。这些APJ受体化合物是从该APJ受体的多个细胞内的环以及结构域衍生的。本专利技术还涉及在治疗与APJ受体调节相关的疾病和病症，例如心脏病(例如，高血压和心衰竭，例如充血性心力衰竭)、癌、糖尿病、干细胞细胞运输、流体稳态、细胞增殖、免疫功能、肥胖症、 转移性疾病、以及HIV感染中这些APJ受体化合物以及包括这些APJ受体化合物的药物组合物的用途。更具体地，本专利技术涉及由式I表示的多种化合物TLP， 或其药学上可接受的盐类，其中 P是一个肽，该肽包括该APJ受体的一个细胞内il、i2、i3环或一个细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基；L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在一个N末端氨基酸残基的N 末端氮处键连到P上；并且T是一个亲脂性的绳链部分，该亲脂性的绳链部分(tether moiety)键连到 L上，其中P的C末端氨基酸残基是任选地功能化的。本专利技术还涉及包括本专利技术的一种或多种化合物以及一种载体的多种药物组合物， 以及在治疗响应于该APJ受体的调节(抑制或激活)的多种疾病和病症的方法中所披露的化合物以及组合物的用途。本专利技术还涉及包括本专利技术的一种或多种化合物以及一种载体的多种药物组合物， 以及在治疗响应于该APJ受体的调节的多种疾病和病症的方法中所披露的化合物以及组合物的用途。附图简要说明如附图中所说明的从以下本专利技术的实例性的实施方案的更具体的描述，上述内容将变得清楚，其中贯穿这些不同的视图相似的参考符号指的是相同的部分。这些图不必按比例绘制，相反应当将重点放在说明本专利技术的实施方案上。图IA是一个图，该图显示当用apelin或化合物51治疗时在稳定地表达APJ受体的HEK细胞内抑制了 NKH477刺激的cAMP的增加。图IB是一个图，该图显示当用apelin或化合物12治疗时在稳定地表达APJ受体的HEK细胞内抑制了 NKH477刺激的cAMP的增加。图2A是一个条形图，该图描述了在15分钟时apelin-13对小鼠心功能的作用。 Apelin浓度示于χ轴上。图2B是一个条形图，该图描述了在15分钟时化合物12对小鼠心功能的作用。化合物12的浓度示于χ轴上。本专利技术的详细说明本专利技术的实例性的实施方案的说明如下。G蛋白偶联受体(GPCR)G蛋白偶联受体(GPCR)构成了人类基因组中基因的最大的超家族之一；这些跨膜蛋白使细胞通过感受细胞外的刺激并且引起细胞内信号转导级联能够对其环境作出响应。通过结合并且激活该受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，GPCR介导了信号转导。多组配体结合到这些受体上，它们进而调控了将信号网络整合到许多细胞功能中。不同的GPCR配体包括小蛋白类、肽类、氨基酸类、生物胺类、脂类、离子类、增味剂类以及甚至光的光子类。以下的回顾通过引用来结合Hill，British J. Pharm 147 :s27(2006)； Dorsham & Gutkind，Nature Reviews 7 :79_94(2007)。除了调节多组的稳态的过程之外，GPCR信号传导途径是许多病理学病症(例如， 心血管疾病和精神病疾病、癌、AIDQ的组成部件。事实上，GPCR已经被40%至50%的批准药物所靶向，说明这类药物靶的极其重要性。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR， GPCR的总数量的一个小部分被认为是与人类疾病相关的。GPCR是膜结合受体，这些受体展示了复杂的药理学特性并且从研究和开发的观点看仍然是具有挑战性的靶。已知在人类健康方面它们的重要性与它们的普遍性(在人类基因组中超过1000个已知的GPCR)相结合，36GPCR表示了一种重要的用于药物发现和设计的靶受体类。GPCR是整合膜蛋白，这些整合膜蛋白通过一个进化保守的结构基序介导了多种信号级联放大。所有的GPCR被认为是由七个疏水的跨膜的α-螺旋构成的，其中氨基末端位于该膜的细胞外侧面上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧面上。通过细胞外(el、e2、 e3)和细胞内(细胞质的)的环(il、i2、 3)将这些跨膜螺旋顺序地连接在一起。这些细胞内的环或结构域是直接涉及G蛋白的偶联和转换的并且包括il，它连接TM1-TM2 ； 2, 它连接TM3-TM4 ； 3,它连接TM5-TM6 ；以及C末端胞质尾区的一部分(结构域4)。部分地由于7TM结构域与几种GPCR的最近的高分辨率晶体结构的拓扑的同源性(Palczewski et al.，Science 289，739-45 (2000)，Rasmussen, S. G. et al.，Nature 450，383-7 U007))，通过比对几种相关的受体熟练的建模人员现在能够预测GPCR环结构域的一般的边界。这些预测部分地是由许多由计算生物学家们所使用的程序来辅助的，包括EMBOSS、ClustalW2、 Kalign、以及MAFFT (使用快速傅里叶变换的多重对比)。重要地是，这些程序中的许多是可以公开获得的(参见，例本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种由式Ｉ表示的化合物： Ｔ－Ｌ－Ｐ，或其药学上可接受的盐类，其中：Ｐ是一个肽，该肽包括该ＡＰＪ受体的一个细胞内ｉ１、ｉ２、ｉ３环或一个细胞内ｉ４结构域的至少三个连续的氨基酸残基；Ｌ是一个连接部分，该连接部分由Ｃ（Ｏ）来表示并且在一个Ｎ末端的氨基酸残基的Ｎ末端氮处键连到Ｐ上；并且Ｔ是一个亲脂性的绳链部分，该亲脂性的绳链部分键连到Ｌ上，其中Ｐ的Ｃ末端氨基酸残基是任选地功能化的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·简茨，
申请(专利权)人：安科治疗公司，
类型：发明
国别省市：US
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