生物标记物制造技术

提供了一种用于鉴定具有增加的发生心脏病症的风险的心肌梗死患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一组用于评估患者中(特别是患有心肌梗死(myocardial infarction, MI)后的患者中)心力衰竭(Heart Failure, HF)或心室重构(ventricular remodeling)的风险或严重性的新型生物标记物，和用于测量这些生物标记物水平的诊断试齐U盒。
技术介绍
心力衰竭(HF)不是一种具体的疾病，而是一些体征和症状的集合 (compilation)，其全部是由心脏不能随需要适当增加心输出量所引起的。患者典型地表现出气促、水肿和疲劳。HF已经成为一种流行比例疾病，影响3%的成年人群。HF的死亡率高于很多类型的癌症，其五年存活低于30%。心肌梗死(MI)是引发HF的主要原因之一。 63%的患者在MI后6年内发生HF。左心室重构在很大程度上促进HF。因为HF在老年人中更普遍，因此受影响的个体数量将随着我们老龄化人口而持续上升。近十年来的广泛研究已经对HF的病理生理学带来了更好的理解。同时，已经确定了许多新型治疗靶标，尽管其中只有少数具有潜在的治疗用途。这些靶标中的一些在其预后值被证实时，被称为“预后生物标记物”或“生物标记物”。生物标记物可以分为三类。可以帮助护理表面健康个体的生物标记物称为“筛选生物标记物”。在怀疑患有疾病的患者中观察到的生物标记物称为“诊断生物标记物”，且在患有明显疾病的患者中观察到的生物标记物称为“预后生物标记物”。虽然在临床实践中使用诊断生物标记物，诸如关于MI的肌钙蛋白I和肌钙蛋白T和关于心力衰竭的脑钠肽 (BNP)，但是这些生物标记物作为预后生物标记物来调整针对个体患者的治疗(“个性化医学”)的潜在用途尚未得到证实。必须注意，越早确定患者在MI后发生HF的倾向可以使得越有效的调节治疗。然而，使用单独生物标记物的主要局限性在于不是所有患者都可以独立地表现出所述风险因子。因此，已经证明患者在MI后倾向于发生HF的早期确定将相当大地受益于生物标记物的倍增和整合。血管内皮生长因子(VEGF)，即一个生长因子亚家族，是一个广泛的术语，其涵盖许多来自于许多家族的蛋白。主要研究了这些生长因子的血管生成特性。迄今为止已经鉴别了多种生长因子，其中最充分已知的是VEGFA。VEGFA经常被简称为“VEGF” (Ferrara 等〃 The biology of VEGF and its rec印tors (VEGF及其受体的生物学)〃 Nat Med.(自然医学)2003年6月；9(6) :669-676)。本专利技术提议的生物标记物之一，VEGFB，是血管内皮生长因子家族的一部分，但是与VEGFA不同。专利技术目的本专利技术的目的是1.为了提供预后工具本专利技术的目的是提供用于早期预后HF发生的工具，从而改善存活和减少恶化HF 发生。本专利技术的另一个目的是使用该预后工具来确定处于发生心室重构和心力衰竭的风险的患者。本专利技术的另一个目的是使用该预后工具来调节治疗，从而更好地预防MI后发生心室重构和HF。2.为了提供新型诊断试剂盒本专利技术的目的是提供能够测量生物液体中标记物浓度的试剂盒，从而协助早期预后HF发生，以改善存活和减少恶化HF的发生。本专利技术的另一个目的是提供用于确定处于发生心室重构和HF的风险的患者的新型诊断试剂盒。本专利技术的另一个目的是提供用于调节治疗的新型诊断试剂盒，从而调整治疗以更好地预防MI后发生心室重构和HF。此外，本专利技术还有一个目的是提供可以用于在MI后筛选患者，以获得患者发生HF 或心室重构的易感性的生物标记物。令人意外地，我们已经发现以下蛋白VEGFB、THBS1和PGF的mRNA和血浆水平在MI 后变化并且是患者继续发生HF和/或心室重构的可能性的优秀指示。因此，这些生物标记物可以用于筛选MI患者，并且特别地，提供用于确定那些患有MI的患者处于增加的当时继续发生HF和/或心室重构的风险的早期预后工具。还提供用于测量这三种生物标记物水平的诊断试剂盒，并且它们有效用于在MI背景下预测HF和 /或心室重构的发生。专利技术概述根据第一方面，本专利技术提供确定具有增加的发生心脏病症风险的心肌梗死患者的方法，包括-在梗死后，测定来自患者的体液样品的血管内皮生长因子B(VEGFB)、血小板反应蛋白"I (THBSl)和/或胎盘生长因子(PGF)水平；-将所述VEGFB，THBSl和/或PGF水平与来自参考样品的相应VEGFB，THBSl和/ 或PGF水平进行比较，所述参考样品具有已知的临床结果；和-基于所述比较确定所述患者是否具有增加的发生心脏病症风险。还提供确定具有增加的发生心脏病症风险的心肌梗死患者的方法，包括-在梗死后，测定来自患者的体液样品的血管内皮生长因子B(VEGFB)、血小板反应蛋白"I (THBSl)和/或胎盘生长因子(PGF)水平；-将所述VEGFB，THBSl和/或PGF水平与对照的相应VEGFB，THBSl和/或PGF水平进行比较；和-基于所述比较确定所述患者是否具有增加的发生心脏病症风险。在一些实施方案中，以下各项中至少一项指示所述患者患有所述心脏病症的增加的可能性-与VEGFB对照水平相比，在测定的患者中更低的VEGFB水平；-与THBS1对照水平相比，在测定的患者样品中更高的THBS1水平；和/或-与PGF对照水平相比，在测定的患者样品中更高的PGF水平。优选地，心脏病症可以是心肌梗死、急性冠脉综合征(acute coronarysyndrome)、缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy)或非缺血性心肌病(non-ischemic cardiomyopathy) 0更优选地，患者可以继续发生或患有心力衰竭。优选地，患者可以经历心室重构。应该理解许多心肌梗死患者经历心室重构并且随后，或同时，发生称为心力衰竭的病症。因此，在心室重构和心力衰竭之间存在明显的相关性，并且优选地，经历心室重构的心肌梗死患者也会发生心力衰竭。还优选的是取自患者的体液样品是血液样品、组织液样品、血浆样品、血清样品或尿液样品。优选地，测定的VEGFB，THBSl和/或PGF水平是mRNA水平。这些可以通过测定红血细胞和/或白血细胞中的mRNA来确定。优选地，血细胞是白细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板、或红细胞。优选地，VEGFB，THBSl和/或PGF可以在来自血细胞的mRNA水平，通过任何能够量化mRNA的技术，最优选定量PCR，最优选微阵列来测量。还优选的是，VEGFB, THBSl和/或 PGF可以在血浆中的蛋白水平，通过任何能够量化蛋白的技术，最优选ELISA来测量。mRNA 测定结果可以与血浆蛋白测定结果组合使用，以进行更精确的评估。优选地，仅测定PGF水平，所述PGF优选地可以是SEQ ID NOS 7-9中给出的任意 PGF序列，或其片段。还优选的是，仅测定THBSl水平，所述THBSl优选地是可以是SEQ ID NOS 4-6中给出的任意THBSl序列，或其片段。然而，更优选的是，测定THBSl和PGF 二者的水平。特别优选的是，测定VEGFB水平，所述VEGFB优选地可以是SEQ ID NOS 1_3中给出的任意VEGFB序列，或其片段。其可以单独地或与THBSl和/或PGF组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于鉴定具有增加的发生心脏病症风险的心肌梗死患者的方法，所述方法包括：－在梗死后，测定来自患者的体液样品的血管内皮生长因子Ｂ（ＶＥＧＦＢ）、血小板反应蛋白－１（ＴＨＢＳ１）和／或胎盘生长因子（ＰＧＦ）水平；－将所述ＶＥＧＦＢ、ＴＨＢＳ１和／或ＰＧＦ水平与对照进行比较；和－基于所述比较确定所述患者是否具有增加的发生心脏病症的风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊万·德沃，
申请(专利权)人：公共健康研究中心，
类型：发明
国别省市：LU