本文提供式（Ｉ）的化合物及其药用盐，其中Ｒ１是苯基，Ｒ２是氢、卤素或低级烷基，Ｘ是碳或氮，并且Ｒ３是异喹啉、－氨基，或４－到６－元杂环烷基环，所述式（Ｉ）的化合物及其药用盐具有ＤＧＡＴ抑制剂活性，并且因此具有治疗与甘油三酯异常代谢相关的疾病的应用，所述疾病如例如包括肥胖症、ＩＩ型糖尿病和代谢综合征。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术包括二酰甘油酰基转移酶抑制剂。该抑制剂有效用于治疗诸如肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症和代谢综合征的疾病。以下引用或依靠的所有文献通过引用明确地结合于此。
技术介绍
甘油三酯或者三酰甘油是真核生物中能量贮存的主要形式。在哺乳动物中，主要在三种组织中合成这些化合物小肠，肝和脂肪细胞。甘油三酯或者三酰甘油支持以下主要功能饮食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中的贮存(参见，Subauste和 Burant, Current Drug Targets-Immune (目前药物革巴标一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (内分泌和代谢疾病)(2003) 3，263-270)。二酰甘油0-酰基转移酶，也称作甘油二酯酰基转移酶或者DGAT，是在甘油三酯合成中重要的酶。DGAT在从作为底物的1，2-二酰甘油(DAG)和长链脂肪酰基CoA合成三酰甘油中催化最后的和限速的步骤。因此，DGAT在细胞二酰甘油的代谢中起着关键的作用， 并且对于甘油三酯生产和能量贮存体内平衡是特别重要的(参见，Mayorek等，European Journal of Biochemistry (欧洲生物化学杂志)(1989) 182，395-400)。DGAT对于sn-l，2 二酰甘油具有特异性，并且将接受各种各样的脂肪酰基链长度(参见，Farese 等，Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234) DGAT 在脂肪细胞中的活性水平当它们在体外分化时提高，并且近来的证据表明在转录后的脂肪组织中可以调节DGAT(参见，Coleman等，Journal of Molecular Biology (分子生物学杂志)(1978)253,7256-7261 和 Yu 等，Journal of Molecular Biology (分子生物学杂志) (2002)277,50876-50884)。主要在内质网中表达 DGAT 活性(参见，Colman，Methods in EnZym0l0gy(酶学中的方法)(1992)209,98-104)。在肝细胞中，已经表明在内质网膜的胞质和内腔表面两者上表达DGAT活性(参见，Owen等，Biochemical Journal (生物化学杂志)(1997) 323 (pt 1)，17-21 和 Waterman 等，Journal of Lipid Research (脂质研究杂志)(2002)43,1555-156)。在肝中，在保留为胞质滴和分泌之间，甘油三酯合成和分配的调节对于决定VLDL生产的速率具有首要的重要性(参见，Sielness和kllers，Current Opinions in LipidologyQOOl) 12，151-157 和 Owen 等，Biochemical Journal (生物化学杂志)(1997) 323 (pt 1), 17-21) 已经克隆了两种形式的DGAT并且命名为DGATl和DGAT2 (参见，Cases等， Proceedings of the National Academy of Science (国家科学学术会议)，USA (1998) 95， 13018-13023，Lardizabal 等，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志) (2001) 276，38862-38869 和 Cases 等，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志) (2001)276,38870-38876)。尽管两种酶都利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之间没有同源性。尽管两种酶都被广泛地表达，但是在各种组织中，DGATl和DGAT2表达的相对丰度方面的确存在一些差别。已经将编码小鼠DGATl的基因用来产生DGAT敲除小鼠。这些小鼠，尽管不能表达功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且继续合成甘油三酯(参见，Smith等， Nature Genetics (自然遗传学M2000) 25，87-90)。这将表明，多种催化机制促进甘油三酯合成，如DGAT2。已经表明另一条备选的途径，从两种二酰甘油，通过二酰甘油转酰基酶的作用，形成甘油三酯(参见，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research (脂质研究中的进展)(1996)35,169-210) Dgat-/-小鼠抗饮食诱导肥胖症，并且保持瘦的。当进食高脂肪饮食时， Dgat-/"小鼠保持可以与进食具有正常脂肪含量的饮食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠还具有更低的组织甘油三酯水平。在具有稍微更高食物摄入的敲除小鼠中发现抗体重增加性，这是由于能量消耗增大以及对胰岛素和瘦素的敏感性增大(参见，Smith等，Nature Genetics (自然遗传学)(2000) 25，87-90，Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管药物趋势)QOOO) 10，188-192，Chen 和 Farese，Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (在临床营养和代谢护理中的当前观点) (2002)5,359-363 和 Chen 等，Journal of Clinical Investigation (临床研究杂志) (2002) 109，1049-1055)。与野生型小鼠相比，Dgat-/"小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代谢提高，并且葡萄糖代谢提高，以及在葡萄糖负载后具有更低的葡萄糖和胰岛素水平(参见，Buhman 等，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志)0002)277， 25474-25479 和 Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管药物趋势) (2000)10，188-192)。甘油三酯代谢，即吸收以及从头合成两者的紊乱或者失调，与各种疾病风险的发病机理相关。这些疾病包括例如，肥胖症，胰岛素抗性综合征，II型糖尿病，血脂异常，代谢综合征(综合征X)和冠心病(参见Kahn，Nature Genetics (自然遗传学)(2000)25， 6-7， Yanovski 禾口 Yanovski， New England Journal of Medicine (新英格兰药物杂志) (2002)346，591-602，Lewis 等，Endocrine Reviews(内分泌学综述)(2002)23，201， Brazil, Nature Reviews Drug Discovery( ^M^i&M^RM) (2002) 1,408, Malloy 和 Kane，Advances in Internal Medicine (国际药物进展 M2001) 47，111，Subauste 和 Burant, 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物：其中：Ｘ是碳或氮；Ｒ１是－苯基，所述苯基未被取代或独立地被下列单取代或二取代：卤素，低级烷基，低级链烷酸，低级烷酰基，低级链烷酸低级烷基酯，卤代低级烷基，未被取代的苯基，卤代苯基，烷氧基苯基或卤代低级烷基－苯基，－杂芳基取代基，所述杂芳基取代基包含１－３个环和５－１２个碳原子，其中至少一个环包含１－３个独立地选自由Ｏ、Ｎ和Ｓ组成的组的环杂原子，其中所述杂芳基环未被取代或独立地被下列单取代或二取代：苯基，低级烷基，卤代苯基，低级烷基－苯基，乙氧基羰基，低级烷氧基苯基，Ｎ－低级烷氧基低级烷基－低级烷基氨基，卤代低级烷基－苯基或环丙基甲基氨基，－萘并［１，２－ｄ］噻唑，－吲哚，其未被取代或被低级烷基单取代或二取代，－茚满，－萘，－苯并噻吩，－苯并噻唑，其未被取代或独立地被低级烷基或低级烷氧基单取代或二取代，Ｒ２是Ｈ，卤素或低级烷基；Ｒ３是－异喹啉，－独立地被烷基或烷氧基二取代的氨基；和－４至６元杂环烷基环，所述４至６元杂环烷基环包含１－２个独立地选自Ｏ或Ｎ的杂原子，所述环未被取代或独立地被下列单取代或二取代：低级烷基，卤素，羟基，低级烷氧基，苯基，低级烷基苯基，卤代低级烷基－苯基，卤代苯基，苯甲酸，苯甲酸低级烷基酯，低级烷基噁二唑，苯基－吡啶，低级烷酰基，低级链烷酸，低级链烷酸低级烷基酯，氨基甲酸叔丁酯，Ｎ－烷基氨基甲酸叔丁酯，－ＣＨ２－卤代苯基，－ＳＯ２－苯基，乙酰基氨基，甲基三唑，－Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２－Ｃ（ＣＨ３）３，苯甲酸苄酯，被Ｃ（Ｏ）ＯＨ取代的吡啶，苯基低级链烷酸，苯基低级链烷酸低级烷基酯，卤代苯甲酸，低级烷基苯甲酸，卤代苯甲酸低级烷基酯，低级烷基苯甲酸低级烷基酯，低级烷氧基苯甲酸，低级烷氧基苯甲酸－低级烷基酯，低级烷氧基苯基，２，２－二甲基－４－氧代丁酸，２－氧代－乙基环戊烷羧酸，３，３－二甲基－５－氧代－戊酸，羰基－环己烷羧酸甲酯，羰基－环丙烷，（２，４－二氧代－噻唑烷－５－基）－乙酰基，羰基－乙基－（３－羟基－异噁唑－５－基），羰基－环己烷羧酸，羰基－环戊烷羧酸，乙磺酰基氨基羰基－环己烷羰基，羰基－氨基－丙酸乙酯，羧酸叔丁酰胺，羧酸乙酰胺，羰基－氨基－乙酸乙酯，或－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３，或其药用盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维·R·博林，
申请(专利权)人：维尔制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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