本发明专利技术提供了一种活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体,其中,所述载体包括在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体,并且,其中,所述肠载体占纳米分散体的至少50重量%;以及制备所述活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及肠保护的药物组合物的改进。
技术介绍
肠包衣广泛用于多种目的,包括保护酸敏感性药物活性物质免受胃酸的影响或保护胃粘膜免受引起刺激和/或破坏胃壁的药物的影响。对于肠包衣试剂,使用纤维素型(包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAQ和羧甲基乙基纤维素(CMEC))、乙烯基型(包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯 (PVAP))、和丙烯酸型(包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)。以HPMCP为例,通过改变邻苯二甲酰含量,可控制HPMCP快速崩解的pH临界值。 因此,可确保涂有HPMCP的片剂在胃(胃的pH通常远低于4)中不溶解,但是当进入肠(肠的PH通常远高于4)时变得可溶。因此,如果单位剂量的药物活性物质,如片剂或胶囊,涂有HPMCP,则该片剂或胶囊在胃中不会释放活性物质,但是在肠中将失去包衣并释放活性物质。我们共同待审的国际专利申请PCT/GB03/032^ (以W0-2004/011537公布)描述了含有水溶性聚合物材料的三维开孔晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些通常为“模板化” 材料,其通过从具有溶解于水相中的聚合物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水性分散相二者而形成。珠粒如下形成将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中,随后冻干所形成的颗粒,以去除大量水相和分散相。这样留下了“骨架”结构形式的聚合物。珠粒在水中快速溶解,并且具有这样的性能在冷冻和干燥之前溶解于乳液的非水相中的水不溶性组分也能分散于珠粒的聚合物骨架的溶液中的水中。W0-2006/079409 和 W0-2008/006712 (要求各自提交于 2006 年 7 月 13 日的 GB 0501835. 3和GB 0613925. 7的优先权)描述了如何制备在水中可形成纳米分散体的材料, 优选通过喷雾干燥方法。在W0-2006/079409中,将水不溶性材料溶解于乳液的溶剂相中。 在W0-2008/006712中,将水不溶性材料溶解于混合溶剂系统,并且在同一相中作为水溶性结构化试剂共存。在两种情况下,液体在超过环境温度(超过20°C )下干燥,例如通过喷雾干燥,以制备结构化试剂的颗粒作为载体,其中分散有水不溶性材料。当将这些颗粒放置在水中时,这些颗粒溶解,形成水不溶性材料的纳米分散体,其中颗粒通常小于300nm。这种大小与病毒颗粒类似,并且水不溶性材料的行为就好像在溶液中一样。W0-2008/007150公开了制备含有水不溶性对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药物 (NSAID)的组合物的基于乳液的方法和单相方法。所述方法包括提供含有以下物质的混合物水不溶性对乙酰氨基酚或NSAID、水溶性载体以及分别用于对乙酰氨基酚或NSAID和载体的溶剂;以及喷雾干燥所述混合物,以去除所述溶剂或每一种溶剂,以得到对乙酰氨基酚或NSAID在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体。W0-2008/007150未公开在肠pH下可溶但是在胃PH下不溶的载体的应用。W0-2005/020994公开了一种固体分散体,特别是固体溶液,所述固体分散体含有分散或溶解于亲水性或水混溶性赋形剂中的选自他克莫司及其类似物的活性成分,其中, 赋形剂的熔点至少为20°C,并且活性成分存在的浓度为约0. 01重量%至最高约15重量% 之间。W0-2005/020994未公开基本上不含溶剂的分散体或含有活性物质和在肠pH下可溶但是在胃PH下不溶的载体的分散体,或制备这些分散体的方法。EP-17414M描述了一种含有喷雾干燥的固体分散体的组合物以及制备所述组合物的方法,所述分散体含有微溶药物和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAQ。在 EP-17414M中未教导提供纳米分散体并且其中所描述的方法不能制备纳米分散体。US-2007/0218138描述了一种含有无定形VX-950 ( 一种竞争性、可逆的拟肽类HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂)和多种聚合物的固体分散体。在US2007/0218138中未公开其中载体为在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶、且该载体占分散体的至少50重量%的纳米分散体。在本申请中,除非另有说明,否则术语“环境温度”是指20°C,并且所有百分数为重量百分数。
技术实现思路
我们已确定,通过使用在胃中不溶解的聚合物作为结构化试剂,基于乳液的方法和单相方法均可用于制备活性物质(例如药物活性物质)的肠保护的水溶性分散体形式。 我们还已发现,已知的肠包衣聚合物适用于该目的。因此,本专利技术提供了一种活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体,其中,所述载体包括在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体,并且其中,所述肠载体占纳米分散体的至少50重量%。本专利技术还提供了一种药物或营养制品活性物质在载体中的基本上不含溶剂的分散体,所述载体在肠PH下可溶但是在胃pH下不溶。优选地,所述分散体为纳米分散体。优选地,所述活性物质在水中的溶解度小于10g/L。因此,本专利技术还提供了一种制备含有活性物质的组合物的方法,所述方法包括以下步骤(a)提供含有以下物质的混合物(i)所述活性物质,(ii)在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体,和(iii)各自用于所述活性物质和所述肠载体的溶剂;以及(b)干燥(优选喷雾干燥)所述混合物,以去除所述溶剂或每一种溶剂,以得到所述活性物质在所述肠载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体,其中,所述肠载体占纳米分散体的至少50重量%。本专利技术还提供了一种制备含有活性物质的组合物的方法,所述方法包括以下步骤(a)提供含有以下物质的混合物⑴所述活性物质,(ii)在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的载体,5(iii)各自用于活性物质和载体的溶剂;以及(b)喷雾干燥所述混合物,以去除所述溶剂或每一种溶剂,以得到所述活性物质在所述载体中的基本上不含溶剂的分散体。优选活性物质在载体中的分散体为纳米分散体。 优选地,所述活性物质在水中的溶解度小于10g/L。在本专利技术的实施方式中,所述活性物质为对胃中的酸性条件敏感的活性物质或胃本身对该活性物质敏感的活性物质。活性物质在载体中的分散体为纳米分散体。本文使用的术语“纳米分散体”为平均颗粒尺寸小于1微米的分散体。优选地,活性物质的峰值直径小于800nm。更优选活性物质的峰值直径小于500nm(例如在350nm到450nm之间)。在本专利技术的一种特别优选的实施方式中,活性物质的峰值直径小于200nm,最优选小于lOOnm。测定本专利技术的分散产物的颗粒尺寸的优选的方法使用动态光散射仪器(Nano S, 由 Malvern Instruments UK 制造)。具体地讲,Malvern InstrumentsNano S 使用红色 (633nm)4mW氦-氖激光器来照射装有材料的悬浮液的标准光学品质UV比色杯。在本申请中引用的颗粒尺寸为由使用标准方法的仪器所得到的“Z-平均”直径。固体产物的颗粒尺寸为由固体在水中的溶液所得到的颗粒尺寸的测定以及颗粒尺寸的测定所推断出的颗粒尺寸。我们认为,在最终的纳米分散体中降低颗粒尺寸显著有利于改进另外的活性物质材料的可用性。当寻求改进的生物利用度时,或者,在需要避免材料局部高浓度的类似的应用中,我们认为这一点本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种活性物质在载体中的基本上不含溶剂的纳米分散体,其中,所述载体包括在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体,并且,其中,所述肠载体占纳米分散体的至少50重量%。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员:D·安格斯,
申请(专利权)人:阿尔塔纳米产品有限公司,
类型:发明
国别省市:GB
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