适用于结核病初级预防的免疫治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及包含结核分枝杆菌强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备适用于结核病初级预防的药物中的用途。所述免疫治疗剂能够诱导比常规ＢＣＧ疫苗更有效的保护性应答，减少新近感染结核分枝杆菌的个体肺和脾中存活杆菌的数目。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基于结核分枝杆菌-复合群(Mycobacterium tuberculosis-complex)强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备适用于结核病初级预防的药物中的用途。现有技术状态结核病是由结核分枝杆菌-复合群(MTB-C)引起的慢性感染性疾病，其在现阶段包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、田鼠分枝杆菌和非洲分枝杆菌。根据世界卫生组织2008年的报告，每年在全世界范围内记录有9000000例新发病例，约2000000人死亡。认为全世界有2500000000以上的人感染，每年产生超过90-100百万个新的感染者。目前用于预防治疗结核病的疫苗是基于称为BCG (卡介苗)的菌株，其是牛分枝杆菌的减毒变体。专利申请W0-A-2008/053055披露了包含结核分枝杆菌-复合群(MTB-C)强毒株的细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备用于预防治疗结核病和预防由结核分枝杆菌引起的感染的药物中的用途。所述免疫治疗剂通常要足够早地在感染前施用。该专利申请还描述了上述免疫治疗剂较现有的基于BCG减毒株的疫苗更为有效。—旦感染开始，现有技术中已公开了不同的治疗以控制感染患者，即潜在结核感染患者中活动性结核的发展。例如，专利申请W0-A-03/004520披露，为在感染人群(包括尚未发展成结核病或已发展成结核病的人)中控制结核病，要在长达数月的时间内施用包括异烟胼在内的多种药物。专利申请ES-A-2231037披露了包含结核分枝杆菌-复合群(MTB-C)强毒株的细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备和诸如异烟胼和利福平的其他药物联合治疗感染者结核病的药物中用途。所述组合提高了药物的效力，因为其产生了对不在活性代谢期的杆菌的免疫应答，其进一步降低了产生耐药性的风险。由 Unidad de Investigacion en Tuberculosis de Barcelona(UITB)的 Grupo de Estudio de Contactos在Med. Clin. (Bare)，1999，112，151-156发表的题为“Documento de consenso sobre el estudio de Ios contactos en Ios pacientes tuberculosos，，的论文披露了结核病控制程序必须首要保证患者的诊断和早期治疗，保证对治疗的正确依从性，并且当达到适当的依从性比率时，必须进一步研究接触者。与结核病患者有过关系的个体被认为是“接触者”。因此，通过吸入结核分枝杆菌感染的气溶胶的潜在结核感染的传播机制表明，与结核病患者，尤其是肺结核或排菌结核(bacilliferous tuberculosis)患者一起生活或经常在其周围的“接触者”，是必须检查的风险群体。因此，控制结核病患者的“接触者”是获得社区地方病控制的最有效方式之一。该方法可将接触者分为三组I.已暴露但未感染的个体。结核菌素皮肤测试(TST)是阴性的。该个体属于美国胸科学会(ATQ分类的I组。初级预防试图预防暴露于接触传染物(contagion)的个体感染，并且在很多情况下其帮助避免感染。II.具有潜在结核病感染但未发病的个体。换句话说是ATS分类的II组。其可能是结核菌素反应(TST)的转化者(converter)，具有发病的高风险。次级预防，具体是二级化学预防能显著降低该风险。III.已发病的个体，属于ATS分类的III组，其通常表现疾病的初级形式，因此是几乎或完全不传染的。化学治疗将防止他们成为接触传染源。目前，通常施用于ATS I组的感染初级预防实际上是初级化学预防，其基于以 5mg/kg的量施用异烟胼，不超过300mg/天，每天给药。所述治疗可用于任何年龄的TST阴性，与肺结核患者一起生活或密切接触的个体。此时，初级化学预防必须在暂停接触感染源后或所述感染源停止传染后维持3个月。Generalitat de Catalunya ^t 1983 ^Ξ 胃 @ 的 || ^ "La Tuberculosi a Catalunya :informe"的文章指出初级化学预防是为了保护暴露于接触传染物的未感染个体，其目的是预防“接触者”的感染。所述治疗因此代表真正的感染预防，可以确认其已被公开接受。然而，现有技术中已经公开了基于延长施用异烟胼的初级化学预防产生的副作用。Martinez 等人的文章，Primary prevention and treatment of latent tuberculosis infection with isoniazid :efficacy of a control program,1997-2002, Arch. Bronconeumo 1.，2005，41 (1)27-33公开了与持续初级化学预防有关的肝毒性问题。初级化学预防的另一个缺点是治疗的时间，其可以长达12个月。这表明接受所述治疗的个体依从性程度经常是不令人满意的。因此需要具有更少副作用和更容易依从的结核病初级预防。专利技术目的本专利技术的目的是包含MTB-C强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备适用于结核病初级预防的药物中的用途。用于结核病初级预防的包含MTB-C强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂也是本专利技术目的的一部分。专利技术详述专利申请ES2231037-A1披露了一种制备包含结核分枝杆菌-复合群(MTB-C)强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂的方法。其还披露了含有该治疗剂的组合物及其治疗应用， 用于和其他药物组合治疗结核病。本专利技术的专利技术人发现，所述免疫治疗剂适于制备用于结核病初级预防的药物。因此本专利技术的目的是包含结核分枝杆菌-复合群(MTB-C)强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备用于结核病初级预防的药物中的用途，其中所述免疫治疗剂通过包括下列步骤的方法获得-培养MTB-C强毒株3周或以上，随后-在存在非离子表面活性剂的情况下使细胞培养物均质化。用于结核病初级预防的包含MTB-C强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂也是本专利技术目的的一部分，其中所述免疫治疗剂通过包括下列步骤的方法获得-培养MTB-C强毒株3周或以上，随后-在存在非离子表面活性剂的情况下使细胞培养物均质化。在一个优选的实施方案中，所述方法还包括下列步骤-通过离心分开未碎片化的细胞和溶解的组分，-对细胞壁碎片部分进行化学或物理处理，以灭活其最终含有的可能的强毒株细胞，和-通过冻干法干燥获得的免疫治疗剂。初级免疫本专利技术中，结核病的初级预防应当理解为在暴露于接触感染物并且结核菌素皮肤测试阴性的个体中预防结核感染的处理。针对结核病的预防性疫苗，或者是基于卡介苗的疫苗，或者是专利申请 W0-A-2008/053055中描述的预防性疫苗，都是足够早地施用于未感染个体以预防结核分枝杆菌引起的感染。本专利技术的目的是包含结核分枝杆菌-复合群(MTB-C)强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备适用于结核病初级预防的药物中的用途，所述药物施用给通过接触感染个体而处于患上感染的风险并且结核菌素皮肤试验阴性的个体。 所述个体可以接种过或未接种过任何上述疫苗。在所述个体已接种疫苗的情况下，初级预防可作为预防感染的增强剂。强毒株培养本方法中使用MTB-C的强毒株获得免疫治疗剂。所述强毒株可以是MTB-C的任意强毒株。本领域研究人本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．包含结核分枝杆菌－复合群（ＭＴＢ－Ｃ）强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂在制备用于结核病初级预防的药物中的用途，其中所述免疫治疗剂可以通过包含以下步骤的方法获得：－培养ＭＴＢ－Ｃ强毒株３周或以上，随后－在存在非离子表面活性剂的情况下使细胞培养物均质化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·卡多纳伊格莱西亚斯，
申请(专利权)人：阿尔西维尔法尔玛公司，
类型：发明
国别省市：ES