糖依赖性胰岛素释放肽的类似物制造技术

本发明专利技术提供一系列新的糖依赖性胰岛素释放肽的类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为ＧＩＰ－受体激动剂或拮抗剂用于治疗ＧＩＰ－受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以下领域糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-cbpendent insulinotropic polypeptide)的新类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为GIP-受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的用途。
技术介绍
糖依赖性胰岛素释放多肽(“GIP”，也称为“肠胃抑肽”(gastric inhibitory polypeptide) ；SEQ ID NO :1)是由小肠的肠内分泌K-细胞响应于口服营养素摄入而分泌到血流中的42-残基肽。GIP抑制胃酸的分泌，且其显示为口服葡萄糖摄入之后从胰腺β细胞分泌胰岛素的有效刺激物(“肠降血糖素效应”)(Creutzfeldt, W.等人，1979， Diabetologia,16 :75_85)。由摄入葡萄糖和其它营养素而诱导的胰岛素释放归因于激素和神经的因素 (Creutzfeldt, W.等人，1985，Diabetologia，28 :565_573)。数种胃肠道调节肽已被推荐为肠降血糖素，在这些候选物中，仅GIP和胰高血糖素样肽1( “GLP-1”)看起来满足要求， 被认为是餐后胰岛素释放的生理学刺激剂(Nauck等人，1989，J. Clin. Endorinol. Metab.， 69 654-662)。已经证实，GIP和GLP-I的组合效应足以解释肠胰岛轴的整个肠降血糖素效应(Fehmann，H. C.等人，1989，FEBS Lett.，252 :109_112)。如本领域技术人员众所周知，GIP的已知和潜在用途是多种多样和多方面的。因此，施用本专利技术的化合物以引发激动剂效应，可具有与GIP自身相同的效应和用途。GIP的这些不同用途可总结如下治疗选自以下的疾病1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，Τ.， 2004,Dan. Med. Bull. ,51 :364_70)、胰岛素抗性(W0 2005/082928)、肥胖症(Green,B. D.等人，2004，Current Pharmaceutical Design，10 :3651_3662)、代谢紊乱(Gault，V. Α·等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 :207_213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、充血性心力衰竭、低血糖症、和其中期望食物摄入减少和体重减轻的病症。在胰岛中， GIP不仅急剧增加胰岛素分泌，而且其还通过促进胰岛素原转录和翻译而刺激胰岛素产生 (Wang 等人，1996，Mol. Cell. Endocrinol.，116 :81_87)，并增加胰腺 β 细胞的生长和存活(Trumper等人，2003，Diabetes，52 :741_750)。除作用于胰腺以增加胰岛素分泌之外， GIP还直接对胰岛素靶组织产生效应以降低血浆葡萄糖；增加脂肪组织(Eckel等人，1979， Diabetes,28 :1141_1142)和肌肉(0， Harte 等人，1998， J.Endocrinol. ，156 :237_243) 中的葡萄糖摄入、以及抑制肝脏葡萄糖生成(Elahi，D.等人，1986，Can. J. Physiol. Pharmacol. ,65 :A18)。此外，依据本专利技术的GIP受体拮抗剂可以抑制、阻断或减少自动物肠道的葡萄糖吸收。依据此项观察，可在具有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中使用含有GIP拮抗剂的治疗组合物，以在哺乳动物例如人中提高对口服葡萄糖的耐性，从而通过抑制、阻断或减少从哺乳动物肠的葡萄糖吸收而预防、抑制或减少肥胖症。然而，未修饰GIP作为治疗剂的用途受约2分钟的短暂体内半衰期限制(Said和 Mutt, 1970, Science, 169 1217-1218)。血清中，两种肠降血糖素GIP和GLP-1被二肽基肽酶 IV(“DPPIV”)降解。提高GIP抗蛋白水解的稳定性不仅维持GIP对其受体的活性，而且更重要的是，预防GIP片段的生成，其中一些片段起GIP受体拮抗剂的作用(Gault等人，2002， J. Endocrinol.，175 :525_533)。所报导的修饰已包括通过N端酪氨酸的修饰(0，Harte等人，2002，Diabetologia, 45 :1281_1291)、2 位丙氨酸的突变(Hinke 等人，2002，Diabetes, 51 656-661)、3 位谷氨酸的突变(Gault 等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 308 207-213)、和 13 位丙氨酸的突变(Gault 等人，2003，Cell Biol. InternatioNal，27 :41_46) 而保护GIP的N端不被DPPIV蛋白水解。已递交了涉及GIP类似物对不同靶器官功能的影响及其用作治疗剂的潜在用途的下述专利申请PCT公布WO 00/58360公开了刺激胰岛素释放的GIP的肽基类似物。特别是，该申请公开了包含来自GIP(1-42)N末端的至少15个氨基酸残基的特定肽基类似物，例如在1、 2和3位含有确切地一个氨基酸置换或修饰的GIP类似物，例如GIP (1-42)。PCT公布WO 98/24464公开了 GIP的拮抗剂(其主要由对应于GIP序列的位置 7-30的24个氨基酸的多肽组成)、治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法和提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐性的方法。PCT公布WO 03/082898公开了 GIP的C端截短片段和N端修饰类似物，以及其中肽键被减少或接近DPPIV特异性切割位点的氨基酸被改变的各种GIP类似物。该申请还公开了在GIP的潜在受体结合位点之间具有不同接头的类似物。该申请的化合物被认为对治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症有用。对如下改良的GIP类似物存在需求，其在制剂中稳定、且由于降低的蛋白水解敏感性和减少的清除而具有长的体内血浆半衰期，然而仍保持对GIP受体的结合亲和力以引发相应的激动或拮抗效应。而且，除了如本文示例的本专利技术化合物的其它疗效之外，对血浆葡萄糖水平的更紧密控制可以防止长期糖尿病并发症，由此为患者提供改善的生活质量。专利技术概述一方面，本专利技术涉及下式(I)的GIP的肽变体(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2 [A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri,(I)其中A1 是 Tyr、4Hppa、或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A2 是Ala、Abu、D-Abu、Acc、Aib、β -Ala、D-Ala、Gaba、Gly、Ser、D-Ser、Thr、D_Thr、 Val 或 D-Val ；A3 是 Glu、Aib、Asp、NMe-Asp、Dhp、Dmt、Glu、NMe-Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、h本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物或其可药用盐，（Ｒ２Ｒ３）－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ａ４２－Ａ４３－Ｒ１，　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）其中：Ａ１是Ｔｙｒ、４Ｈｐｐａ、或ＨＮ－ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ４Ｒ５））－Ｃ（Ｏ）；Ａ２是Ａｌａ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、β－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｄ－Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄ－Ｔｈｒ、Ｖａｌ或Ｄ－Ｖａｌ；Ａ３是Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、ＮＭｅ－Ａｓｐ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、Ｇｌｕ、ＮＭｅ－Ｇｌｕ、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、４Ｋｔｐ、Ｐｒｏ、ｈＰｒｏ、Ｔｈｚ或Ｔｉｃ；Ａ４是Ｇｌｙ、Ａｃｃ、Ａｉｂ或β－Ａｌａ；Ａ５是Ｔｈｒ、Ａｃｃ、Ａｉｂ或Ｓｅｒ；Ａ６是Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２－Ｐａｌ、３－Ｐａｌ、４－Ｐａｌ、（Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８）Ｐｈｅ或Ｔｒｐ；Ａ７是Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ或Ｖａｌ；Ａ８是Ｓｅｒ、Ａｉｂ或Ｔｈｒ；Ａ９是Ａｓｐ、Ａｉｂ或Ｇｌｕ；Ａ１０是Ｔｙｒ、Ａｃｃ、Ｃｈａ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２－Ｐａｌ、３－Ｐａｌ、４－Ｐａｌ、Ｐｈｅ或（Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８）Ｐｈｅ；Ａ１１是Ｓｅｒ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｎｌｅ或Ｔｈｒ；Ａ１２是Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ或Ｖａｌ；Ａ１３是Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、β－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｙ或Ｓｅｒ；Ａ１４是Ｍｅｔ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ或Ｖａｌ；Ａ１５是Ａｓｐ、Ａｉｂ或Ｇｌｕ；Ａ１６是Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ－ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ４Ｒ５））－Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－烷基）、ｈＣｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－烷基）、Ｐｅｎ（琥珀酰亚胺－Ｎ－烷基）、Ｃｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－ＣＨ３）、Ｐｅｎ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－ＣＨ３）、Ｃｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－ＣＨ３）或Ｐｅｎ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－ＣＨ３）；Ａ１７是Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ或Ｖａｌ；Ａ１８是Ｈｉｓ、Ａｍｐ、Ａｒｇ、２－Ｐａｌ、３－Ｐａｌ、４－Ｐａｌ、Ｐｈｅ或Ｔｙｒ；Ａ１９是Ｇｌｎ、Ａｉｂ或Ａｓｎ；Ａ２０是Ｇｌｎ、Ａｉｂ或Ａｓｎ；Ａ２１是Ａｓｐ、Ａｉｂ或Ｇｌｕ；Ａ２２是Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２－Ｐａｌ、３－Ｐａｌ、４－Ｐａｌ、（Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８）Ｐｈｅ或Ｔｒｐ；Ａ２３是Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ或Ｔｌｅ；Ａ２４是Ａｓｎ、Ａｉｂ或Ｇｌｎ；Ａ２５是Ｔｒｐ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、１Ｎａｌ、２Ｎａｌ、２－Ｐａｌ、３－Ｐａｌ、４－Ｐａｌ、Ｐｈｅ或（Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８）Ｐｈｅ；Ａ２６是Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、（Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８）Ｐｈｅ或Ｔｌｅ；Ａ２７是Ｌｅｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、（Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８）Ｐｈｅ或Ｔｌｅ；Ａ２８是Ａｌａ、Ａｃｃ或Ａｉｂ；Ａ２９是Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ或缺失；Ａ３０是Ｌｙｓ、Ａｍｐ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、ＨＮ－ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ４Ｒ５））－Ｃ（Ｏ）、Ｃｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－烷基）、ｈＣｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－烷基）、Ｐｅｎ（琥珀酰亚胺－Ｎ－烷基）、Ｃｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－ＣＨ３）、Ｐｅｎ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｘ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－ＣＨ３）、Ｃｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－ＣＨ３）、ｈＣｙｓ（琥珀酰亚胺－Ｎ－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－ＣＨ３）、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：董正新，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR