口服用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供口服用药物组合物以及其制造方法，所述口服用药物组合物含有３－羟基－Ｎ１－（４－甲氧基苯甲酰基）－Ｎ２－［４－（４－甲基－１，４－二氮杂环庚烷－１－基）苯甲酰基］－１，２－苯二胺或其制药学上允许的盐、以及在２％水溶液中２０℃下的粘度为约６ｍＰａ·Ｓ以上且小于约１５０ｍＰａ·Ｓ、或者在５％水溶液中２５℃下的粘度为７５ｍＰａ·Ｓ以上且４００ｍＰａ·Ｓ以下的羟丙基纤维素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有二氮杂环庚烷衍生物的口服用药物组合物。详细而言，本专利技术涉及口服用药物组合物以及该药物组合物的制造方法，其中，所述口服用药物组合物含有 3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐，通过配合特定的羟丙基纤维素作为粘合剂，保持崩解性，并且降低压缩成型时冲附着性等压片障碍。另外，本专利技术涉及一种特定的羟丙基纤维素的应用，所述羟丙基纤维素作为粘合剂配合到3-羟基-N1- (4-甲氧基苯甲酰基)-N2- -1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中以制造保持崩解性并且降低冲附着性的口服用药物组合物。
技术介绍
作为二氮杂环庚烷衍生物的3-羟基-N1- 甲氧基苯甲酰基)-N2- -1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐是由安斯泰来制药株式会社创制的化合物，其特异性阻碍活化凝血第)(a因子，具有强效抗凝作用， 正在研究开发凝血抑制剂、或者由血栓或栓塞引发的疾病的预防/治疗药(专利文献1)。药品制剂通过作为单元操作的“粉碎、混合、造粒、干燥、压片、表面改质”等工艺制造，提供给医疗现场。在该药品为普通制剂的情况下，也要求具有良好的崩解性和溶出度的特性。但是，对药品制剂赋予该特性时，会在上述制造工艺、特别是压片工艺中引起压片障碍(粘冲、粘片)，从而导致制剂部分缺损的成型障碍。在以生产规模进行制造时，这种压片障碍会成为机器停止的原因，预计生产本身也变得困难。另外，在片剂表面刻印标识码时， 由压片障碍引起的刻印缺失也成为较大问题。进而，在实际生产中发生这种冲附着时，需要暂时停止生产、将冲表面的附着物除去的作业，若这种故障经常在生产中发生，则会发展为生产效率降低、因劣质片的增加而质量降低(收率降低)等各种问题。通常，这种压片障碍通过增加滑石粉或硬脂酸镁等润滑剂的量等来解决，但是，增加润滑剂的量会引起制剂本身成型性降低，并引起伴随其的硬度降低和磨损度降低，因此， 优选尽可能避免用这种方法解决问题。另外，通过对压片工艺时使用的冲模及冲(臼杵) 表面实施抛光，能够防止压片障碍，但是抛光的效果不长久，经过磨损仍然发生压片障碍， 不能得到根本的解决。为了改善冲附着，公开了在冲附着性药物原粉末中配合用含有增塑剂的包衣用组合物包衣后的颗粒、再压片而成的药物制剂(专利文献2)。另外，为了提供能够尽可能防止熔点为70 150°C的生理活性成分粘冲而进行压片的片剂用组合物及压片方法，公开了一种片剂用组合物，其特征在于，配合平均粒径1 100 μ m的结晶性粉末(专利文献3)。但是，任一项文献所述的技术均是改善药品制剂制造时的附着性的技术，而不是用于保持作为药品制剂的良好的崩解性并且改善压缩成型时的冲附着性的技术。所以期望对保持3-羟基-N1- (4-甲氧基苯甲酰基)-N2- -1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的崩解性并且改善冲(金属)附着性的技术、 药物组合物、以及该组合物的制造方法进行更进一步的技术开发。专利文献1 国际公开第W02001/074791号小册子(日本专利第3788349号说明书)专利文献2 日本特开2007-169273号公报专利文献3 日本特开平10-59842号公报
技术实现思路
在制剂化研究中明确了 3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐具有冲(金属) 附着性。本专利技术的课题在于提供保持具有冲附着性的化合物3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2- -1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的崩解性、并且降低冲附着性等压片障碍的口服用药物组合物、以及该组合物的制造方法。另外，本专利技术的课题还在于提供一种特定的羟丙基纤维素作为粘合剂的使用，所述羟丙基纤维素配合到3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中，用于制造保持崩解性并且降低冲附着性等压片障碍的口服用药物组合物。在这种情况下，本专利技术人对含有3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的药物组合物进行了专心研究，结果发现，在现有技术中，压缩成型时会发生附着在冲或冲模上的压片障碍(粘冲、粘片)。另外，可知通过添加的成分虽然可以改善冲附着等压片障碍，但会引起片剂的崩解性变差，并伴有药物溶出延迟。本专利技术人为了解决上述课题进行了专心研究， 结果发现，通过选择使用特定的水溶性聚合物，能够降低压缩成型时的冲附着等压片障碍， 并能够保持片剂的良好崩解性，从而完成了本专利技术。SP，本专利技术提供, 一种口服用药物组合物，其含有3-羟基-N1-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐、以及在2%水溶液中20°C下的粘度为约6mPa · S以上且小于约150mPa · S、或者在5% 水溶液中25°C下的粘度为75mPa · S以上且400mPa · S以下的羟丙基纤维素；,如所述的口服用药物组合物，其中，所述羟丙基纤维素在2%水溶液中 20°C下的粘度为约6mPa · S以上且约IOmPa · S以下；,如或所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于 3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约2 约720重量/重量％ ；,如 中任一项所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约4 约360重量/重量％ ；,如 中任一项所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约7 约25重量/重量％ ；,如 中任一项所述的口服用药物组合物，其特征在于，组合物在5分钟以内崩解；, 一种口服用药物组合物的制造方法，其包括在3-羟基-N1- (4-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中配合在2%水溶液中20°C下的粘度为约 6mPa · S以上且小于约150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度为75mPa · S以上且 400mPa · S以下的羟丙基纤维素；,如所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，所述羟丙基纤维素在2% 水溶液中20°C下的粘度为约6mPa · S以上且约IOmPa · S以下；,如或所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1- (4-甲氧基苯甲酰基)-N2- -1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约2 约720重量/重量％ ；.如 中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约4 约360重量/重量％ ；.如 中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2--1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约7 约25重量/重量％ ；.如 中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其特征在于， 组合物在5分钟以内崩解；. —种羟丙基纤维素的应用，所述羟丙基纤维素在2%水溶液中20°C下的粘度为约6mPa · S以上且小于约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
０ｍＰａ·Ｓ、或者在５％水溶液中２５℃下的粘度为７５ｍＰａ·Ｓ以上且４００ｍＰａ·Ｓ以下的羟丙基纤维素。１．一种口服用药物组合物，其含有：３－羟基－Ｎ１－（４－甲氧基苯甲酰基）－Ｎ２－［４－（４－甲基－１，４－二氮杂环庚烷－１－基）苯甲酰基］－１，２－苯二胺或其制药学上允许的盐、以及在２％水溶液中２０℃下的粘度为约６ｍＰａ·Ｓ以上且小于约１５

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大场慎介，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP