本发明专利技术描述了能够抑制组蛋白脱乙酰酶家族中的一种或多种酶的物质（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）在治疗性治疗费城－阴性骨髓增生综合征（真性红细胞增多症、原发性血小板增多或特发性骨髓纤维化）中的用途。上述物质的剂量显著低于治疗其它肿瘤综合征通常所用的剂量，并且可以是１０至１５０ｍｇ／天／患者。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组蛋白脱乙酰酶抑制剂在治疗费城-阴性骨髓增生综合征中的用途描述骨髓增生综合征是肿瘤型障碍，其通常源于骨髓多能性干细胞，也就是说，所述的细胞通过分化可以形成多种类型的血细胞。骨髓增生综合征分为4种类型慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症 (PV)、原发性(essential)血小板增多(ET)和特发性骨髓纤维化(IM)。慢性粒细胞白血病的分子基础很久以前即为已知的，并且存在于费城染色体的形成或9 ；22易位，以及BCR-ABL融合基因的产生；在这些情况中，称为费城-阳性骨髓增生综合征，特异性ABL酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼(imitinib)或达沙替尼(desatinib)) 的应用可能选择性干扰细胞病理学响应，限制非特异性细胞毒性对健康细胞损伤的可能结^ ο对于其它3种病理学，归为费城-阴性骨髓增生综合征，最近已经确定了分子基础，并且似乎与基因突变影响的JAK2酪氨酸激酶相关。对于这些综合征，目前的治疗还提供了应用具有非特异性作用的细胞抑制药，主要是羟基脲，一段治疗期后，该药物存在诱导发展成脊髓发育不良状态和形成白血病的病理学风险。在欧洲，费城-阴性骨髓增生综合征的发病率约为每年每100，000名居民中有5例。因此，需要开发新的药物，甚至对于费城-阴性骨髓增生综合征(PV、ET和IM)该药物以更选择性的方式和在无毒剂量下发挥作用。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是能够除去与组蛋白或其它蛋白质的N-端部分的赖氨酸残基结合的乙酰基的酶。基于结构同源性，HDAC可以分为4个类型。I类HDAC(HDAC 1、2、3和8)类似于 RPD3酵母蛋白质，并且位于细胞核内。II类HDAC(HDAC 4、5、6、7、9和10)类似于HDAl酵母蛋白质，并且位于细胞核和细胞质中。III类HDAC在结构上不同于与SIR2酵母蛋白质相关的NAD-依赖性酶的形式。IV类(HDAC 11)是由具有特殊结构特征的单一酶组成。I、II 和IV类的HDAC是锌酶，并且可以被多种类型的分子抑制异羟肟酸衍生物、环四肽、短链脂肪酸、氨基苯甲酰胺、亲电子酮的衍生物等。III类HDAC不被异羟肟酸抑制，并且它们的抑制剂具有不同于其它类型的抑制剂的结构特征。本专利技术相关的表述“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”应当被理解为表示能够抑制被分类为I类、II类或IV类的组蛋白脱乙酰酶中至少一种酶的活性的天然、重组或合成来源的任何分子。组蛋白脱乙酰酶抑制剂是一类具有抗肿瘤和抗炎活性的分子。在肿瘤细胞中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制细胞增殖并且诱导细胞死亡和分化。组蛋白脱乙酰酶抑制剂还能调节免疫活性细胞部分的细胞因子和其它促炎因子的产生，并且在体内已经证实具有抗炎特性ο目前，对于肿瘤病理学和炎性病理学的多种临床研究正在进行中，并且应用多种抑制剂取得了不同阶段的进步ο最近，批准了组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hlinza，伏立诺他(vorinostat))用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。在以下专利中，描述了目前处于临床研究阶段的某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其其它类似物W0 2004/092115、WO 2005/019174、WO 2003/076422、WO 1997/043251、WO 2006/010750、WO 2006/003068、WO 2002/030879、WO 2002/022577、WO 1993/007148、WO 2008/033747、WO 2004/069823、EP 0847992 和 WO 2004/071400，将其全部内容并入本文作为参考。WO 97/43251(无水形式)和WO 2004/065355 (—水合物晶体形式)中描述的二乙基--氯化铵是具有良好抗炎活性的HDAC抑制剂，将其并入本文作为参考；该活性物质还称为ITF2357和/或 Givinostat0在脂多糖(LPS)-刺激的培养的人外周血单核细胞(PBMC)中，10至22nM的 ITF2357降低了 50%肿瘤坏死因子α (TNF α )的释放，12nM的ITF2357降低了 50%细胞内白介素(IL)-Ia的释放，12.5至25碰的几 2357降低了50%11^-13的分泌，并且25nM的 ITF2357降低了 50%干扰素-γ (IFNy)的产生。小鼠口服施用1. 0至10mg/kg ITF2357降低超过 50% 的 LPS-诱导的血清 TNFa 和 IFNy ο最近报道了亚微摩尔浓度的ITF2357能够抑制患有PV或ET的患者中获得的干细胞的产克隆活性。但是，获得抑制产克隆活性的浓度远低于获得分子标志物(JAK2V617F* STAT蛋白质)修饰或细胞毒效应所需的浓度；这些结果的不确定性使得难以提供将体外获得的这些效应移植到体内治疗情形中，特别是对于人的任何治疗性治疗。专利技术描述现在我们发现并且这构成本专利技术的一个方面，给患有真性红细胞增多症、原发性血小板增多或骨髓纤维化的患者施用二乙基46-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基氧基甲基)-萘-2-基甲基]-氯化铵、优选一水合物形式、更优选一水合物晶体形式引起完全或部分响应；另外，在最初确诊为脾肿大的患者中，观察到脾体积的显著减小。我们还发现并且这构成本专利技术的第二个方面，治疗人费城-阴性骨髓增生综合征的该活性物质的治疗剂量显著低于治疗肿瘤综合征通常所用的剂量，并且该治疗剂量可以是10至150mg/天/患者、优选30至120mg/天/患者并且甚至更优选50至IOOmg/天/患者。完全以实例的方式，治疗皮肤T细胞淋巴瘤所示的hlinza (伏立诺他)的剂量为 400mg/天。本专利技术涉及二乙基46-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基氧基甲基)-萘-2-基甲基]-氯化铵、优选一水合物形式、更优选一水合物晶体形式在治疗性治疗费城-阴性骨髓增生综合征(真性红细胞增多症、原发性血小板增多或特发性骨髓纤维化) 中的用途。该活性成分可以单独应用，即不与其它活性成分组合，或者与其它细胞抑制活性成分组合，例如完全以实例的方式，羟基脲或哌泊溴烷。本专利技术还涉及该活性成分以低于治疗肿瘤病理学(例如皮肤T细胞淋巴瘤)所用的日剂量在治疗费城-阴性骨髓增生综合征中的治疗性用途，这些剂量为10至150mg/ 天/患者、优选30至120mg/天/患者并且甚至更优选50至IOOmg/天/患者。本专利技术相关的术语“治疗”应当被理解为表示缓解、减轻、最小化、消除或阻断疾病病理状态或进程引起的有害效应的治疗作用。特别的化合物对于组蛋白脱乙酰酶的抑制活性可以在体外应用例如酶试验来测量，所述的酶试验证实抑制这些酶中的至少一种酶。该类型的试验是文献中已知的 参见，例如 P.A.Marks 等人，J. Natl. Cancer Inst. 92 1210-1215(2000) ； L. Μ. Butler 等人，Cancer Res. 605165-517(^2000) ;V. Μ. Richon 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 95 3003-3007(1998) ；Μ. Yoshida 等人，J. Biol. Chem. 265 17174-17179(1990)；测量 HDAC抑制的试剂盒也是可商购获得的(例如，Biomol Intern本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．二乙基－［６－（４－羟基氨基甲酰基－苯基氨基甲酰基氧基甲基）－萘－２－基－甲基］－氯化铵或其它可药用盐和／或溶剂化物，其用于治疗费城－阴性骨髓增生综合征。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·奥尔多尼，
申请(专利权)人：意大利法尔马科有限公司，
类型：发明
国别省市：IT
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