本发明专利技术涉及药物口服固定剂量组合，其包含：ａ）治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，ｂ）治疗有效量的氨氯地平或其可药用盐，其中药物口服固定剂量组合在体外、在ｐＨ ２表现出组分（ａ）的溶出度在１０分钟后为６０％或更少和在２０分钟后为９８％或更少，且组分（ｂ）的溶出度在２０分钟后为５０％或更多和在３０分钟后为７０％或更多，所述药物口服固定剂量组合与阿利吉仑和氨氯地平的自由剂量组合生物等效或接近达到生物等效性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿利吉仑和氨氯地平的双层或单层片形式的固定剂量组合本专利技术涉及药物口服固定剂量组合，其包含在合适的载体中的作为活性成分的口服活性肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)或其可药用盐以及钙通道阻断剂(CCB)氨氯地平 (Amlodipine)或其可药用盐。具体地讲，本专利技术提供了包含阿利吉仑半富马酸盐以及氨氯地平苯磺酸盐的盖仑制剂。本专利技术也涉及所述盖仑制剂的制备方法和其用作药物的用途。从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。 结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示IO其化学命名为2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S) -N- (3_ 氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧代丙基)_2， 7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8--辛酰胺。如上所述，最优选的是具体在EP 678503A中以实施例83公开的其半富马酸盐。氨氯地平是已知的钙通道阻断剂(CCB)，其与阿利吉仑的组合记载于例如 W002/40007 中。阿利吉仑是一种由于其物理化学性质而难以制成剂型的药物，并且通常难以用可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂。例如，阿利吉仑具有针状的结晶习性，其对药物的堆积性质、例如流动性能和堆密度有负面影响。药物的压缩性差，这导致微弱的颗粒间结合，并且在压力下发生多晶型的改变。阿利吉仑具有强弹性的组分，这也导致颗粒间结合的减弱。药品质量的变化对片剂的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流动性、湿润性、表面积和粘结趋势产生影响。而且，阿利吉仑是高吸湿性的。在与水接触或除去水之后，药物多晶型转变为无定形态，其与晶态相比表现出较差的稳定性。此外，在高剂量阿利吉仑或其可药用盐(每片多达300mg游离碱)的特定情况下，需要高载药量，以便达到合理的片剂大小。这些障碍的组合使得标准片剂的制备过程非常困难。阿利吉仑的固体口服剂型记载于 W02005/089729 中。通过口服途径施用药剂是优选的，由于其允许患者自助施用。一般而言，使用某些活性成分开发口服固定剂量组合制剂是有挑战性的。当配制口服固定剂量组合时，提供与相同活性成分的相应自由剂量组合生物等效的方便患者的剂型是有益的，以便节省开发固定剂量组合的时间和成本。开发与自由剂量组合生物等效的固定剂量组合，由于来自于寻求组合的药物的药代动力学和药学性质的多种困难而具有挑战性。由于上述的原因，当阿利吉仑与其他治疗剂、特别是氨氯地平组合使用时，可能加强了阿利吉仑所碰到的以可靠和稳定方式制备片剂形式口服制剂时的困难。阿利吉仑、特别是阿利吉仑的半富马酸盐与氨氯地平苯磺酸盐的稳定制剂的制备具有挑战性。例如，已经发现，由于富马酸与任一种活性成分之间的Michael加成反应，故可以形成降解产物。例如，特别是在升高的温度和/或湿度条件下，Michael加成降解产物可由阿利吉仑与富马酸之间的反应形成和/或Michael加成降解产物可由氨氯地平与富马酸之间的反应形成。此外，已经发现，在醇、特别是用于通过湿法制粒制备制剂的醇如乙醇或异丙醇存在下，氨氯地平苯磺酸盐可与该醇反应以形成磺酸酯衍生物，例如苯磺酸乙酯或苯磺酸异丙酯。所有这些可能的副反应使所述制剂的制备变得非常困难且具有挑战性。在氨氯地平和/或阿利吉仑的治疗剂量高的情况下，当两种药物组合时，非常希望赋形剂的量保持在最低量从而避免过大的制剂。尽管事实如此，但是制剂应该仍符合所有上述要求。因此，需要研发克服了上述当与氨氯地平一起配制时与阿利吉仑的性质相关的问题的合适和稳定的盖仑制剂。令人惊讶地发现需要两种活性成分的某一溶出曲线，以获得组合的稳定的盖仑制剂，其优选与两种活性成分的自由组合生物等效，或接近达到生物等效。根据各活性成分的溶解度和吸收性质，人们不可能预期到溶出曲线在达到生物等效性中起关键性作用。本专利技术涉及药物口服固定剂量组合，包含a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，b)治疗有效量的氨氯地平或其可药用盐，其中所述药物口服固定剂量组合在体外在pH 2表现出组分(a)的溶出度在10分钟后为60%或更少和在20分钟后为98%或更少，并且组分(b)的溶出度在20分钟后为 50%或更多和在30分钟后为70%或更多。此类药物口服固定剂量组合与阿利吉仑和氨氯地平的自由剂量组合生物等效，或接近达到生物等效。令人惊讶的是，用根据本专利技术的制剂、特别是多层片剂、例如双层片剂和单层片剂实现上述溶出数据曲线。根据本专利技术的制剂是稳定的制剂。因此，检测多达6个月时间点的本文所述制剂的上述Michael加成或磺酸酯降解产物低于0. 5%或150ppm的规格界限。关于物理稳定性，已观察到本专利技术制剂的外观没有变化。而且，根据本专利技术的制剂当在或低于25°C储存于含有干燥剂的高密度聚乙烯瓶如硅胶罐中时，支持至少12个月的再试验期。类似地，当在或低于25°C储存时，ACLAR 4000(由聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯组成的2层泡罩箔)和 ALu-alu (由用热封涂漆的铝箔支撑的多层聚酰胺-铝箔-聚氯乙烯膜组成的泡罩包装)中的泡罩包装支持至少12个月的再试验期。在本申请中，各种术语的定义如下如本文所用的“固定剂量组合”是指存在于单个剂量单位(例如片剂或胶囊)中并且以此给药的确定剂量的两种药物或活性成分的组合；另外，如本文所用的“自由剂量组合”是指同时但作为两个独立的剂量单位给药的两种药物或活性成分的组合。术语“有效量”或“治疗有效量”是指停止或减轻所治疗病症的进程或其完全或部分治愈或缓解病症的活性成分或药物的量。除非另有说明，否则本文所用的术语“药物”、 “活性物质”、“活性成分”、“活性剂”等是指化合物(a)和(b)。组分(a)或(b)各自可被称为“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”等。在上下文中，如果没有特别定义，术语“阿利吉仑”既可以理解为游离碱、又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐，例如半富马酸盐、硫酸氢盐、乳清酸盐或硝酸盐，最优选其半富马酸盐。最优选地，阿利吉仑以其半富马酸盐使用。例如，阿利吉仑或其可药用盐可以用本身已知的方法、尤其是EP678503A、例如实施例83中所述的方法制备。在下文中，如果没有特别定义，术语“氨氯地平”既可以理解为游离碱，又可以理解为其盐，尤其是其可药用盐，最优选其苯磺酸盐。最优选地，氨氯地平以其苯磺酸盐使用。释放特性如本文所用的术语“释放”是指使药物口服固定剂量组合与液体接触并且液体将药物转运至剂型外部进入包围剂型的液体中的过程。给定剂型在患者中所表现出来的递送速率和递送持续时间的组合可以描述为其体内释放特性。剂型的释放特性可以表现出不同的释放速率和持续时间并且其可以是连续的。连续的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．药物口服固定剂量组合，包含：ａ）治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，优选其半富马酸盐，ｂ）治疗有效量的氨氯地平或其可药用盐，优选其苯磺酸盐，其中药物口服固定剂量组合在体外、在ｐＨ ２表现出组分（ａ）的溶出度在１０分钟后为６０％或更少和在２０分钟后为９８％或更少，且组分（ｂ）的溶出度在２０分钟后为５０％或更多和在３０分钟后为７０％或更多。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·瓦拉扎，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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