２－［１Ｈ－苯并咪唑－２（３Ｈ）亚基］－２－（嘧啶－２－基）乙酰胺和２－［苯并噻唑－２（３Ｈ）亚基］－２－（嘧啶－２－基）乙酰胺以及它们的盐是用于癌症治疗的激酶抑制剂。式Ｉ
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-_2_(嘧啶_2_基)乙酰胺和2_-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺、它们的盐、包含这些化合物的药物组合物以及它们作为激酶抑制剂和在癌症治疗中的用途。
技术介绍
如 Mortlock 等人在"Progress in the Development of Selective Inhibitors of Aurora Kinases", Curr. Topics Med. Chem. 2005,5,199-213 ψ, VX R Carvajal φ Λ 在"Aurora Kinases :New Targets for Cancer Therapy", Clin. Cancer Res. 2006,12, 6869-6875中所讨论，极光激酶家族(Aurora family of kinases)与有丝分裂的调控有关。三种人极光激酶中的两种_极光激酶A和极光激酶B常常过表达于人肿瘤中，而极光激酶A基因自身在许多肿瘤中被扩增。因此人们对用于治疗实体恶性肿瘤(例如，结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和膀胱癌)和血液恶性肿瘤(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、 慢性粒细胞白血病(CML)、何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤以及骨髓增生异常综合症)， 作为抗癌化合物的极光激酶抑制剂的开发显示出极大兴趣。许多化合物已进入临床试验，包括Vertex和默克的VX-680/MK-0457，其已进入II期临床试验但现已中断并在开发中被后期研发的化合物VX-689(MK-5108)取代；Astex的AT9283 ；阿斯利康的AZD-1152 ； Entremed 的 ENMD-2076 和 ENMD-981693 ；Millennium 的 MLN-8054 和 MLN-8237 ；Nerviano 的 PHA-739358 ；Rigel 的 R763 ；Sunesis 的 SNS-314 ；以及其他化合物。如 Ferrera 禾口 Kerbel 在“Angiogenesis as a therapeutic target，，，Nature 2005，438，967-974 中，以及更近期的 Ellis 和 Hicklin 在"VEGF-targeted therapy mechanisms of anti-tumour activity", Nature Rev. Cancer 2008,8, 579-591 中所讨论， 通过靶向VEGF-A及其受体达到血管生成抑制被认为是非常有希望的癌症治疗策略。两种VEGFR2激酶抑制剂舒尼替尼(辉瑞的Sutent )和索拉非尼(拜耳/Onyx的Nexavar )已在美国获得批准用于肾癌的治疗，而舒尼替尼还被批准用于胃肠道癌的治疗。许多其他抑制VEGFR2激酶的化合物已进入后期开发阶段用以治疗实体恶性肿瘤(例如乳腺癌、 卵巢癌、肺癌和结直肠癌)和血液恶性肿瘤，这些化合物例如GSK的帕唑帕尼、诺华的瓦他拉尼碱、辉瑞的阿西替尼、阿斯利康的凡德他尼以及其他化合物。而且，尽管贝伐单抗 (Genentech的Avastin )不是VEGFR2激酶抑制剂而是抗-VEGF的抗体，但是也可用于脑癌，这表明正如在所有其他实体肿瘤中一样，也可能发现VEGFR2激酶抑制剂在脑癌中的用途。许多这些化合物，不论是第2段提及的极光激酶抑制剂或第3段提及的VEGFR 抑制剂，均不是所述激酶的特异抑制剂，而是所述激酶的选择性抑制剂，它们也作用于其他的激酶。例如，索拉非尼和舒尼替尼还对Raf激酶和其他激酶具有显著的活性，据报道Cyclacel的CYCl 16抑制极光激酶A、B和C、VEGFR2激酶和Flt3，IC50均低于1OOnM。期望开发可作为抗癌药物，为强效极光激酶抑制剂并且还可抑制VEGFR2激酶的化合物。
技术实现思路
第一方面，本专利技术是式A的化合物权利要求1.具有下式的化合物，或其盐，2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是NH。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是S。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中m至少是1。5.根据权利要求4所述的化合物，其中m是1或2。6.根据权利要求5所述的化合物，其中m是1。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1位于嘧啶的4-位，并且优选是甲基、甲氧基、 或特别是三氟甲基。8.根据权利要求5所述的化合物，其中m是2。9.根据权利要求8所述的化合物，其中一个R1位于嘧啶的4-位，并且优选是甲基、甲氧基、或特别是三氟甲基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中另一个R1是增溶基团。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中η是0。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中η至少是1。13.根据权利要求12所述的化合物，其中η是1或2。14.根据权利要求13所述的化合物，其中η是1。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2是增溶基团。16.根据权利要求13所述的化合物，其中η是2。17.根据权利要求16所述的化合物，其中一个R2是增溶基团。18.根据权利要求1所述的化合物，选自化合物IA至146A中的任一种，以及它们的盐。19.根据权利要求18所述的化合物，选自2- (5- {氨基羰基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基)-2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- (6- {氨基羰基}苯并噻唑-2 (3H)-亚基)-2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2-(5-{(乙基)氨基羰基}-1Η-苯并咪唑-2(3H)_亚基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- -2- (4-三氟甲基嘧啶_2_基)乙酰胺，2- {5- -IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- {5- -IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- {5- -IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- {5- -IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2-({5-羰基氨基}-1Η-苯并咪唑-2(3H)_亚基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2-(6-{苯并噻唑-2(3H)_亚基})-2-(4_三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2-(6-{苯并噻唑-2 (3H)-亚基} )-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2-(6-{苯并噻唑-2(3H)_亚基})-2-(4_三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- (6- {苯并噻唑-2 (3H)-亚基}) -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2-(1!1-苯并咪唑-2(3 )-亚基)-244-甲基_6_(三氟甲基)嘧啶_2_基]乙酰胺， 2-(5-{(乙基)氨基}-IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- {5- -IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- {5- -IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- (4-三氟甲基嘧啶-2-基)乙酰胺，2- {5--IH-苯并咪唑-2 (3H)-亚基} -2- 乙酰胺，2- (5- {(乙基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有下式的化合物，或其盐，其中：Ｘ是ＮＨ或Ｓ；ｍ是０、１、２或３；ｎ是１、２、３或４；Ｒ１是烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、卤素、硝基、或氰基，或者是－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＯ２ＯＲ、－ＯＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＮＲ３ＳＯ２Ｒ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＲ３ＣＯＲ和－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ，其中每个Ｒ独立地是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、或取代的杂芳烷基，并且Ｒ３是氢或Ｃ１－Ｃ３烷基；且Ｒ２是烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、卤素、硝基、或氰基，或者是－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＯ２ＯＲ、－ＯＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、－ＮＲ３ＳＯ２Ｒ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＲ３ＣＯＲ和－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ，其中每个Ｒ独立地是氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、或取代的杂芳烷基，并且Ｒ３是氢或Ｃ１－Ｃ３烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：纳塔利娅·奥雷科埃切亚，
申请(专利权)人：泰立克公司，
类型：发明
国别省市：US
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