一种用于对包含一对对映体的化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法。该方法包含下列步骤：将待处理的、被目标对映体光学富集的手性体系放置在手性化合物形成体系的三元相图的３相区（２０），从而建立固／液相平衡，将放置步骤得到的液相和固相进行相分离；将剩余液体的共晶组成向更低的共晶组成（ｘＥ）转化，直到总组成于手性化合物形成体系的三元相图的２相区（１５）；在三元相图的２相区（１０）进行结晶，得到固相中的目标对映体。一些方案中，该转化步骤可以省略。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种外消旋化合物的分离方法，特别涉及一种对化合物形成的手性体 系进行对映体拆分的方法。
技术介绍
外消旋化合物是两种对映体的等摩尔混合物。两种对映体互为异构体，也就是说， 两种物质的相互区别仅在于原子的排列，而非分子式的区别。对映体表现出手性，即它们具 有图像与镜像的性质，或者说左手和右手的性质。通常，两种对映体是用L-对映体和D-对 映体，或者(S)-和(R)-对映体表示。超过一半的具有药物活性的物质具有手性。然而，两种对映体中常常仅有一种可 用作活性物质，因为两种不同的对映体在人体组织中通常具有不同的生理效应。除此之外， 在农业化学和食品工业中，获取纯的对映体也是非常重要的。在过去的几年中，纯的对映体 物质(例如在药物试剂，植物保护剂，染料和香料领域)市场已有了显著增长。外消旋化合物的分离通常是很困难的，因为除了对线偏振光和其他手性物质表现 出的性质不同外，两个对映体的化学和物理性质都是相同的。在此，在所有手性体系中只 有5% 10%是凝聚体形成体系，由于热力学上的原因，该体系可以通过优先结晶法分离， 而不用对目标对映体进行预先富集。然而，大部分(超过90%)手性物质，属于不能分离 的化合物形成体系。因而，人们付出大量的努力来寻找对外消旋化合物形成体系有效的 分离方法。例如，该技术的发展水平可从几个文献中了解到DE 10 2005 039 501 Al和 W02007/023129 A2。然而，这些方法通常需要以手性体系的共晶组成为顺序，对外消旋化合物溶液进 行初始的对映体富集，从而能够在进一步的方法步骤中从一个或多个富集部分中生成目标 对映体和/或外消旋化合物(如优先结晶法)。所以，需要花费相当的大量的能量和时间来 得到这样的富集溶液。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够分离得到光学纯的对映体，且解决上述各技术问题 的改进方法。上述目的是通过如权利要求1所述的方法来实现的，该方法用于对包含一对对映 体且属于化合物形成体系的手性体系进行对映体拆分，其中该手性体系具有一个共晶组 成，该共晶组成已超过通过权利要求的方法得到的产品所需的纯度。该方法包含下列步骤 将共晶组成放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区，从而建立相应的固/液平衡； 然后相分离由该放置步骤形成的液相和固相，得到液相中的目标对映体。上述目的可进一步通过如权利要求2所述的方法来实现，该方法用于对包含一对 对映体且属于化合物形成体系的手性体系进行对映体拆分。该方法包含下列步骤将被目标对映体光学富集的待处理手性体系放置在手性化合物形成体系的三元相图的3相区从 而建立固/液相平衡；然后相分离由放置步骤形成的液相和固相；将剩余液体中的共晶组 成向更低的共晶组成转化，将总组成放置在2相区外部；并在三元相图的2相区外部进行结 晶，从而得到固相中的目标对映体。例如通过部分蒸发等手段对溶液浓度的调整产生了位于2相区外部(图2，15)的 总组成。为得到固相中的纯的目标对映体，可在该三元相图的2相区进行选择性的结晶。进一步优选的改进在从属权利要求中进行了描述。上述方法中所应用的光学富集的手性体系可以是一种光学富集的溶液。在这种情 况下，该放置步骤可以通过下述方式中的至少一种进行部分挥发该光学富集溶液、改变该 光学富集溶液的溶剂，以及在该光学富集溶液中加入一种反溶剂。另外，上述方法所应用的光学富集的手性体系可以是一种光学富集固体混合物。 这种情况下，该放置步骤可通过将该光学富集固体混合物部分溶解在溶剂中进行。较佳的，为了以起始富集的最小化作为开始并得到最高的产率，该放置步骤将该 光学富集的手性体系放置于手性化合物形成体系的三元相图的2相区和3相区的内相界之 上从而建立固/液相平衡。通过将富集的液相倒出，或通过过滤移除固相，或者通过任何其他分离固/液相 的技术均可进行相分离。该转化步骤可以通过温度改变来进行，直到总组成位于相应的三元相图的2相 区。较佳的，进一步的蒸发步骤是需要的。该转化步骤也可以通过溶剂的(部分)交换进行，直到总组成位于相应的三元相 图的2相区。较佳的，进一步的蒸发步骤是需要的。该转化步骤也可以通过温度改变和溶剂的(部分)交换相结合来进行，直到溶液 组成位于2相区。较佳的，进一步的蒸发步骤是需要的。较佳的，该转化步骤将剩余液体转移至在手性化合物形成体系的三元相图的2相 区和3相区之间的外相界上得到最高的产率。较佳的，该结晶是在2相区外进行，以在结晶相中得到纯的目标对映体。可以将移除的固相干燥至无水。上述对化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法具有下列优势a)起始的对映体富集可以非常少，如的过量即足够的。b)稳定，热力学主导的工艺，即方法(平衡条件的应用)。c)对称的路径，两个对映体都可以作为目标物。d)该方法能够以连续的方式操作。附图说明图1为一化合物形成体系的三元相图，光学富集溶液被放置于3相区，并且根据本 专利技术的第一个实施方式，该方法步骤1中的平衡可示意性地见于该图中。图2为相同的化合物形成体系的三元相图，其中，在根据本专利技术的第一个实施方 式，该方法步骤2中，溶剂的部分蒸发，以及目标对映体在固相中的富集可示意性地见于该 图中。图3为一化合物形成体系的三元相图，其中，本专利技术的第二个实施方式的方法可 见于图中。具体实施例方式在下文中，本专利技术可进一步通过参考附图来具体说明接下来将介绍一个分离方案，其目的是从一个光学富集的溶液(例如来源于外消 旋化合物的部分色谱分离，选择性的薄膜或部分不对称合成)中产生纯的对映体。由一对 对映体和一种溶剂组成的相关三元相图的知识对于下述分离方法来说是关键。该方法适于 化合物形成体系，该体系代表了所有已知的对映体体系的大部分(超过90%)。对于该方 法来说，起始溶液仅需对目标对映体，即L-或D-对映体，或者(S)-或(I )-对映体进行微 量光学富集(第一个实施方式)从文献中描述的研究和我们自己的实验结果可知，手性体系中的共晶组成(对映 体和外消旋化合物的溶度等温线的交点)能够通过温度改变，或溶剂(混合物)的改变进 行转化。在图1和2中，在较低的温度Tlw和较高的温度Thigh之间，可见一个向较低的共晶 组成知的转化(黑色虚线)。通过这个改变，从而进入步骤2的三元相图中的2相区15 (图 2中的阴影区)。步骤1 部分挥发光学富集溶液或部分溶解光学富集固体混合物(例如，图1中指向圆点 30的箭头)，是为了将所得的溶液组成放置于手性化合物形成体系典型相图中的3相区20 中(第一子步骤放置)。由于固/液相平衡的建立(图1中圆点40和41的连接线)，依 靠该平衡，该目标对映体聚集在液相中(图1，圆点40，xe)。如果总组成位于2相区和3相 区的内相界的任何地方(图1，连接圆点40，42的直线，例如位于43)，则在液相中会得到最 佳的产率。可选地，改变溶剂或向该光学富集的起始溶液中加入反溶剂能够进入(相应的三 元相图)的3相区20。步骤2 首先，相分离步骤1之后形成的液相和固相(第二个子步骤相分离)。因此，将该 富集的液相(图1和图2中的圆点40)倒出，或者将相应的固相(图1中的圆点41)通过 过滤移除。将剩余的母液通过对溶剂的部分蒸发进行浓缩，直到该组成位于在相应的较高 温度Thigh上的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种用于对包含一对对映体的化合物形成的手性体系进行对映体拆分的方法，所述的手性体系含有一个共晶组成，该共晶组成已超过本权利要求所述的方法得到产品所需的纯度（ｘｐｕｒｉｔｙ），该方法包含下列步骤：将该共晶组成放置在手性化合物形成体系的三元相图的３相区（２０），从而建立固／液相平衡，并且将由该放置步骤得到的液相和固相进行相分离，从而得到位于液相中的目标对映体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：海克·洛伦茨，
申请(专利权)人：马克斯普朗克科学促进协会，
类型：发明
国别省市：DE
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