脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途制造技术

本发明专利技术涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的组合物；和用于治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包含投与有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物， 和脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本专利技术化合物”)；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨 酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物和/或脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发 明化合物”)的组合物；和用于治疗或预防炎性疾病的方法，其包含投与有效量的本专利技术化 合物。本文提到的所有的专利、专利申请案和出版物据此以引用的方式全部并入。
技术介绍
炎性途径成为许多慢性和急性疾病的关键的病理生理学的基础。在许多慢性病症 中未解决的炎症是重要的，慢性病症包括但不限于心脏病、动脉粥样硬化、1型和2型糖尿 病、血脂障碍、哮喘、关节炎(包括类风湿性关节炎(RA))、骨关节炎、囊性纤维化、肌肉萎缩 病(包括肌营养不良)、疼痛、胰岛素抵抗性、氧化应激、炎性肠病(IBD)(包括结肠炎和克罗 恩病)和神经变性疾病(包括阿尔兹海默病)。在近几年中，炎症的研究已经深入到细胞。已经鉴定了调节控制包括促炎症应答 和抗炎症应答在内的炎症应答的基因表达的细胞信号传导分子。平衡编码抗炎因子和促炎 因子的基因的中枢调节子之一是核因子Kappa Beta (NF κ B)。NF κ B是包括p50 (NF κ Bi)、 p52 (NF κ Β2)、ρ65 (RelA)、c-Rel和RelB的转录因子家族。由于NF κ B抑制因子I κ B的 复合，这些核因子保持为细胞质中无活性的状态的复合物或二聚体对。IkB蛋白包括 ΙκΒα、ΙκΒβ和ΙκΒε，但也存在其它类型。无活性的NF κ B复合物通过利用激酶如 IKK β磷酸化IkB蛋白从细胞质释放。调节NF κ B活性的激酶通过免疫应答或细胞应激 活化。因而，在细胞质NFk B复合物如IkB/p65/p50中，IkB通过激酶如IKK β磷酸化并向 细胞核释放NF κ B的二聚体对，如ρ65/ρ50。在细胞核中，NFkB调节促炎因子的基因表达， 促炎因子如像TNFa、IL-6和IL-I β的细胞因子，以及如环氧化酶_2 (C0X-2)的酶，环氧化 酶-2是将花生四烯酸转化成前列腺素H2(PGH2)的酶之一。这些因子在多个组织中诱导炎 症。此外，取决于细胞环境和NFk B，核因子释放的NFK B可以引起抗炎基因的表达。水杨酸酯和其它非甾体抗炎药(NSAID)可以影响NF κ B途径，使人利用这些药物 缓解和减轻炎症。阿司匹林和COX抑制剂通过经丝氨酸530 (C0X-1)或丝氨酸516 (C0X-2) 的乙酰化可逆地或不可逆地阻断疏水通道的通路用以减轻炎症。对于具有羧酸酯基团的一 些选择性NSAID，与精氨酸120存在显著的电荷-电荷相互作用。这一结合或相互作用阻断了形成PGH2的环氧化酶。水杨酸酯不会不可逆地抑制环氧化酶，因为其缺乏酰化COX酶的 能力，且如果有的话在体内有关的浓度下很少对COX酶产生直接抑制作用。已经显示水杨 酸酯抑制IKK β的活性，从而抑制NF κ B,导致己诱导C0X-2表达的炎性状态中C0X-2的表 达减少。NSAID的另一实例是二氟尼柳权利要求1.一种式I化合物，2.如权利要求1所述的化合物，其中W1或W2是NH。3.如权利要求2所述的化合物，其中r是2，s是6，t是1，且Z是4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是5.如权利要求1所述的化合物，其中Q是Z。6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是7.如权利要求1所述的化合物，其中Q是8.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是9. 一种式III化合物，10.如权利要求9所述的化合物，其中至少11.如权利要求10所述的化合物，其中Q是H。12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是13.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是14. 一种式IIIa化合物，15.如权利要求13所述的化合物，其中至少一个t是1，至少一个W1是0，且至少一个 Q是H。16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是17. 一种治疗炎症的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的式III化合物，18.如权利要求17所述的方法，其中至少一个t是1且至少一个W1是0。19.如权利要求18所述的方法，其中Q是H。20.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物是21.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与代谢病症相关。22.如权利要求18所述的方法，其中所述代谢病症是II型糖尿病、胰岛素抵抗心血 管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂障碍、视网膜病、肾 病、神经病或黄斑水肿。23.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与炎性肠病相关。24.如权利要求23所述的方法，其中所述炎性肠病是回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综 合征或克罗恩病。25.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与神经变性病症相关。26.如权利要求25所述的方法，其中所述神经变性病症是神经变性、阿尔兹海默病、多 发性硬化、亨延顿病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或脑炎。27.如权利要求17所述的方法，其中所述炎症与肌肉萎缩病症相关。28.如权利要求27所述的方法，其中所述肌肉萎缩病症是杜氏肌营养不良、皮肌炎、包 涵体肌炎、多发性肌炎或恶病质。29.一种药物组合物，其包含式III化合物，全文摘要本专利技术涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的组合物；和用于治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包含投与有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物。文档编号A61K31/165GK102149673SQ200980135113 公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日专利技术者吉尔·C·米尔恩, 杰西·J·史密斯, 琼·E·比米斯, 迈克尔·R·伊劳谢克 申请人:凯特贝希制药公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ化合物，和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体或立体异构体，其中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各自独立地选自由以下组成的群组：Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３烷基）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３烷基）２、－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３烷基）、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３烷基）２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ３烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ３烷基）２、－Ｃ１－Ｃ３烷基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３烷基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ３烷基和－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｗ１和Ｗ２各自独立地是不存在、Ｏ或ＮＨ，或当Ｗ１和Ｗ２都是ＮＨ时，那么Ｗ１和Ｗ２两者可以合在一起形成哌啶部分；－－－－－表示任选的键，当存在时其要求Ｑ是不存在；ａ和ｃ各自独立地是Ｈ、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３或Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ｂ是Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ或Ｏ－Ｚ；ｄ是Ｈ或Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ｎ、ｏ、ｐ和ｑ各自独立地是０或１；各Ｚ是Ｈ或条件是所述化合物中存在至少一个各ｒ独立地是２或３；各ｓ独立地是５或６；各ｔ独立地是０或１；Ｑ是不存在、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、ｅ是Ｈ，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；Ｗ３是不存在、－Ｏ－或－Ｎ（Ｒ）－；Ｒ是Ｈ或Ｃ１－Ｃ３烷基；且Ｔ是Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３或Ｚ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔·C·米尔恩，
申请(专利权)人：凯特贝希制药公司，
类型：发明
国别省市：US