本申请公开了２－［４－溴－３－（３－氯－５－氰基－苯氧基）－２－氟－苯基］－Ｎ－（２－氯－４－丙酰基氨磺酰基－苯基）－乙酰胺钠盐（Ｉｂ）的新的多晶型结晶形式，其具有有助于生产、操作和配制的改善的稳定性和物理性质，用于在单一治疗或组合治疗中治疗或预防ＨＩＶ介导的疾病、ＡＩＤＳ或ＡＲＣ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰基磺酰胺的多晶型物 本专利技术涉及2- -N- (2-氯_4_丙 酰基氨磺酰基-苯基)_乙酰胺钠盐的新的多晶型结晶形式，其具有有助于生产、操作和配 制的改善的稳定性和物理性质，用于在单一治疗或组合治疗中治疗或预防HIV介导的疾 病、AIDS 或 ARC。人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人 员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDQ的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期 AIDS-相关征候群(ARC)有关，ARC是一种以诸如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的 症状为特征的综合征。与其它逆转录病毒相同，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述 的蛋白酶前体被病毒蛋白酶加工以获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、核酸内切酶/整合酶以及 病毒核的成熟结构蛋白。阻断该加工可以阻止正常传染性病毒的产生。相当多的努力已经 致力于通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。目前可获得的化学治疗靶向于两种关键的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆转录酶 (J. S. G. Montaner 等人,Antiretroviral therapy “ the state of the art' , Biomed & Pharmacother. 1999 53 :63-72 ；R. W. Shafer 禾口 D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86 ；E.De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8 :1543-1572)。已经鉴别了两大类 RTI 抑制 剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必须被磷酸化的2' ,3'-双脱氧核苷 (ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为竞争性抑制剂或病毒RT的供选底物起作用。在掺入核 酸后，核苷类似物终止了链延长过程。HIV逆转录酶具有使抗性品系通过裂解核苷类似物和 继续延长能够克服阻断作用的DNA编辑能力。目前临床上使用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、 去羟肌苷(ddl)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。NNRTI首次在1989年被发现。NNRTI是一种变构抑制剂，其在HIV逆转录酶的非底 物结合位点上可逆性地结合、由此改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性(R. W. Buckheit, Jr. ， Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors -perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection， Expert Opin.Investig. Drugs 200110(8) 1423-1442 ；E.De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection， Antiviral Res. 199838 :153-179 ；E.De Clercq New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 20018(13) :1543-1572 ；G. Moyle, The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 200161 (1) :19-26) 0虽然在实验室中已经识别了 30种以上结构类别的NNRTI，但是 仅有3种化合物已经被批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然最初被视为有前景的化合物类别，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐药HIV品系出现的障碍小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐 药性。虽然在很多病例中与NRTI、PI和NNRTI的组合治疗已经显著地降低了病毒载量和减 慢了疾病进程，但是仍然存在显著的治疗问题(R. M. Gulick,Eur. Soc. Clin. Microbiol, and Inf. Dis. 20039(3) :186-193)。鸡尾酒治疗不是在所有患者中都有效，经常有可能发生严重 的副反应，并且快速复制的HIV病毒已经被证明可熟练产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突 变型耐药性变体。仍然需要有具有对抗HIV的野生型和通常发生的耐药品系的活性的更安 全的药物。在美国专利7，166，738中公开了 2_ -N- (2-氯-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-乙酰胺钠盐(式Λ化合物)及其制备方法和 作为HIV逆转录酶抑制剂的活性，该专利在此整体引入本文作为参考。权利要求1.式Λ化合物的结晶形式，2.权利要求1的结晶形式的多晶型物的制备方法，该方法包括使化合物(Ib)从THF、 水和nBuAc中结晶。3.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式I)，其具有基本如下所示的D-间距 的X-射线粉末衍射描迹4.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式II)，其具有基本如下所示的D-间距 的χ-射线粉末衍射描迹5.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式III)，其具有基本如下所示的D-间 距的χ-射线粉末衍射描迹6.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式IV)，其具有基本如下所示的D-间距 的X-射线粉末衍射描迹7.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式V)，其具有基本如下所示的D-间距 的X-射线粉末衍射描迹8.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式VI)，其具有基本如下所示的D-间距 的X-射线粉末衍射描迹9.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式VII)，其具有基本如下所示的D-间 距的χ-射线粉末衍射描迹10.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式VIII)，其具有基本如下所示的D-间 距的χ-射线粉末衍射描迹11.权利要求1的化合物的多晶型结晶形式(形式IX)，其具有基本如下所示的D-间 距的χ-射线粉末衍射描迹12.权利要求5的多晶型结晶形式(形式III)的制备方法，该方法包括使化合物(Ib) 从THF/水/正丁醇/乙酸正丁基酯、THF/nBuAc、丁酮或者从甲基异丁基酮中结晶。13.权利要求10的多晶型结晶形式(形式VIII)的制备方法，该方法包括使化合物 (Ib)从THF/水/乙酸丁酯、乙腈、乙腈/水或者从异丙醇/水中结晶。14.权利要求11的多晶型结晶形式(形式IX)的制备方法，该方法包括使化本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉｂ化合物的结晶形式，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·戴维森，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH
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