水鬼蕉碱的氮化衍生物制造技术

本发明专利技术涉及水仙环素和具有下述通式（Ｉ）的水鬼蕉碱的氮化衍生物：及其药学可接受的盐。本发明专利技术还涉及这些化合物在癌症治疗中的用途及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及水仙环素和水鬼蕉碱(pancratistatin)的氮化衍生物，以及其制备 方法和其在癌症化疗中的用途。
技术介绍
水仙环素丄属于石蒜科家族的生物碱。分离自水仙花的鳞茎，其细胞毒素性质公 开于 1967 年「Nature, 213, 595-6, (1967)]。后来，从 Pancratium Iittorale (拉丁文，无 中译文)中分离出水鬼蕉碱2，一种水仙环素的接近衍生物J. Chem. Soc. Chem. Commun.，M， 1693-4， (1984)]。权利要求1. 一种具有下述通式(I)的化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其符合下式(Ibis)3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5、R6和R7各自代表氢原子。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于&代表基团-C(0) R’，其中 R’代表芳基基团，优选任选取代的苯基，R1为如权利要求1中定义的且有利地代表氢原子。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于其选自下述化合物6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其用作特别地预期用于癌症治疗的药 用药物。7.—种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于其进一步包括至少一种其它有效成分。9.一种药物组合物，其包括(i)至少一种根据权利要求1至5中任一项的化合物，和( )至少一种其它有效成分，作为同时使用、分开使用或在一定时间连续使用的组合产品。10.根据权利要求8所述的组合物或根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所 述有效成分选自抗癌剂，例如6-巯基嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、阿糖胞苷、5-氟 尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、雷替曲塞、依立替康、托泊替康、依托泊苷、柔红霉素、多柔比 星、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、米托蒽醌、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸 氮芥、白消安、卡莫司汀、福莫司汀、链佐星、卡钼、顺钼、奥沙利钼、丙卡巴胼、达卡巴嗪、博 来霉素、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、L-门冬酰胺酶、氟他胺、 尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、福美坦、氨鲁米 特、阿那曲唑、来曲唑、他莫昔芬、奥曲肽或兰瑞肽。11.根据权利要求7至10中任一项所述的组合物，其用作用于癌症治疗的药用药物。12.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其特征在于式 (I)的化合物是通过下式(II)的化合物反应获得的13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于该方法包括下述连续步骤(i)氢解游离胺形式的如权利要求12中定义的式(II)的化合物的叠氮化物，得到其中 R1 = R2 = H的式⑴的化合物，( )任选地进行在前述步骤(i)中获得的游离胺的一个或几个取代步骤，得到其中基 团R1和&的至少一个不代表氢原子的式(I)的化合物，和(iii)从反应介质中分离在前述步骤(i)或(ii)中获得的式(I)的化合物。14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于在式(I)的化合物的情况下，其中R1和 R2与它们载有的氮原子一起形成任选地被下述基团取代的1，2，3_三唑直链或支链的C1 至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或支链的C2至C6炔基、芳基、芳基烷基或杂 芳基基团，该方法包括下述连续步骤(i)如权利要求12中定义的式(II)的化合物的叠氮化物与式A-C ε CH的炔烃的环加 成，其中A代表氢原子或直链或支链的C1至C6烷基、直链或支链的C2至C6链烯基、直链或 支链的C2至C6炔基、芳基或杂芳基基团，和( )从反应介质中分离在前述步骤(i)中获得的式(I)的化合物。15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其特征在于N3基团位于环的同侧作为OR3基团的如权利要求12中定义的式(II)的化合物是通过用无机叠氮化物亲核取代下 式(III)的化合物获得的16. 一种具有下式(II)的化合物17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于其符合下式全文摘要本专利技术涉及水仙环素和具有下述通式(I)的水鬼蕉碱的氮化衍生物及其药学可接受的盐。本专利技术还涉及这些化合物在癌症治疗中的用途及其制备方法。文档编号C07D491/04GK102137867SQ200980134217 公开日2011年7月27日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年7月28日专利技术者F·玛丽昂, J·法伊, J-P·阿内罗 申请人:皮埃尔法布雷医药公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种具有下述通式（Ｉ）的化合物：或其药学可接受的盐，异构体或各种比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，且特别地是消旋体混合物，其中：■Ｒ１代表氢原子或直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６链烯基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６炔基、芳基或芳基烷基，■Ｒ２代表氢原子、饱和的或不饱和的３－至７－元烃环、３－至７－元杂环或直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６链烯基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２－Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＮＨ＝ＣＮＨＲ’、Ｃ（＝ＮＲ”’）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、或Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’基团，其中Ｒ’和Ｒ”’彼此独立地代表氢原子、饱和的或不饱和的３－至７－元烃环、任选取代的３－至７－元杂环、直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６链烯基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６炔基、Ｃ１至Ｃ６羟烷基、Ｃ１至Ｃ６氨基烷基、聚胺、聚醚、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基基团，或Ｒ１和Ｒ２与它们载有的氮原子一起形成任选取代的杂芳基或３－至７－元杂环，其可以包含１至３个另外的杂原子，并且任选地被直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６链烯基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基基团取代，■Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６彼此独立地代表氢原子、饱和的或不饱和的３－至７－元烃环或ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｃ（Ｓ）ＯＲ”、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ”基团，其中Ｒ”代表氢原子；饱和的或不饱和的３－至７－元烃环；任选地被直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基取代的３－至７－元杂环；直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基；直链或支链的Ｃ２至Ｃ６链烯基；直链或支链的Ｃ２至Ｃ６炔基；Ｃ１至Ｃ６羟烷基；Ｃ１至Ｃ６氨基烷基；任选取代的聚胺；聚醚；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基基团，或Ｒ３和Ｒ４结合载有它们的氧原子一起形成－ＣＲ８Ｒ９－、－ＳＯ２－或－ＰＯ２Ｈ－链，■Ｒ７代表氢原子、直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基、直链或支链的Ｃ２至Ｃ６链烯基或直链或支链的Ｃ２至Ｃ６炔基基团或饱和的或不饱和的３－至７－元烃环，和■Ｒ８和Ｒ９彼此独立地代表氢原子或直链或支链的Ｃ１至Ｃ６烷基，例如甲基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·玛丽昂，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：FR