本申请描述了式（Ｉ）的Ｎ－（２－氨基苯基）－４－［Ｎ－（吡啶－３－基）甲氧基羰基氨基甲基］苯甲酰胺（ＭＳ－２７５）的结晶的多晶型物Ｂ，以及制备所述化合物的方法和其作为治疗所选的疾病的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N- (2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺(MS-27W多晶型物B本专利技术涉及N-(2-氨基苯基)-4-苯甲 酰胺(MS-27Q的结晶的多晶型物B、制备所述化合物的方法和所述化合物作为治疗所选的 疾病的药物的用途。在EP 0 847 992 Al中(其同族专利是US 6794392)描述了作为治疗恶性肿瘤、 自身免疫性疾病、皮肤病和寄生病的药物的苯甲酰胺衍生物。特别是，这些衍生物作为抗癌 药物非常有效，优选用于血液恶性肿瘤和实体瘤。N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺的制备描述在第57页实施例48中。该化合物既没有经过 色谱纯化也没有经过活性炭处理纯化。该方法的最终步骤包括从乙醇中重结晶。所述化合物熔点(mp)为159_160°C。红外光谱图显示如下谱带=IR(KBr)cm-1 :3295，1648，1541，1508，1457，1309， 1183,742ο该数据表明是多晶型物A形式。在EP 0 974 576 Bl中描述了制备单酰化的苯二胺衍生物的方法。Ν_(2_氨基苯 基)-4-苯甲酰胺的制备描述在12-13页实施例 6中。该方法的最终步骤包括用硅胶柱层析纯化该化合物。所述化合物熔点(mp)为159_160°C。红外光谱图显示如下谱带=IR(KBr)cm-1 :3295，1648，1541，1508，1457，1309， 1183,742ο该数据表明是多晶型物A形式。在J.MED. CHEM. 1999，42，3001-3003中，描述了新的苯甲酰胺衍生物的合成和对 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制。描述了 Ν-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺的制备方法。该方法的最终步骤包括用硅胶柱层析(乙酸乙酯) 纯化该化合物。所述化合物熔点(mp)为159-160°c。红外光谱图显示如下谱带=IR(KBr)cm-1 :3295，1648，1541，1508，1457，1309， 1183,742ο该数据表明是多晶型物A形式。在TO 01/12193 Al中描述了包含N-(2_氨基苯基)-4_苯甲酰胺的药物制剂。在WO 01/16106中描述了包含Ν-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺(对于苯甲酰胺衍生物，溶解性增强和口服吸收改善)和其药学上 可接受的盐的制剂。在WO 2004/103369中描述了包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合物。这篇 申请涉及Ν-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺和不同 的癌症活性化合物的联合使用。实际上这篇申请是后续应用，基于前面提到的物质并因此涉及多晶型物A形式。最后，JP 2001-131130(11-317580)描述了纯化单酰基苯二胺衍生物的方法。在 参照例2中描述了粗N-(2-氨基苯基)-4-苯甲 酰胺的制备方法。所述化合物熔点(mp)为159_160°C。红外光谱图显示如下谱带=IR(KBr)cm-1 :3295，1648，1541，1508，1457，1309， 1183,742ο该数据表明是多晶型物A形式。 此外，实施例1描述了粗N- (2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺用水性酸介质和碳一起纯化的步骤。在水性环境中在40-50°C进行最后结晶。在对该实施例的描述之后，从对比例1-3可以看出，所述粗N-(2_氨基苯 基)-4-苯甲酰通过在回流条件下溶解于乙醇、甲 醇或乙腈中并随后于2°C重结晶未被纯化。因此，这些重结晶并没有得到任何纯的化合物。另外描述了粗N-(2_氨基苯基)-4-苯 甲酰胺和碳一起在乙醇中在回流条件下的“纯化”。滤去碳之后将该化合物在2°C进行重 结晶。这个方法的纯化效果非常有限。1. 的杂质残留在N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺中。因此，这个步骤没有得到任何纯的化合物。没有任何现有技术文献涉及N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺的多晶型物B，并且所述化合物的理化特征是未知的。进行过若干N-(2-氨基苯基)-4-苯甲 酰胺的生物和临床研究。例如，Kummar等，Cl in Cancer Res. 13 (18)，2007，54114417页中 描述了 N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺在难治性 实体瘤方面的I期临床试验。该化合物口服给药。在晚期难治性实体瘤或淋巴瘤方面的其他研究公开在Ryan等，J. Clin. Oncol.， Vol. 23，17，2005，3912-3922 页和 Gore 等，在 Clin Cancer Res, Vol 14，2008，4517-4525 页中。在成人的难治性和复发性急性白血病方面的其他活性公开在Gojo等，Blood, Vol. 109，2007，2781-2791 页中。在方法开发(放大和改进的纯化方法)过程中惊奇地发现，在前述的现有技术中 描述的N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺的已知形 式并不是所述化合物的热力学稳定的多晶型物，至少在低于60°C的相关温度范围内不是， 但是所述已知形式是N-(2-氨基苯基)-4-苯甲 酰胺的多晶型物A。这就产生了当使用多晶型物A时不能使用N- (2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺的热力学稳定的多晶型物进行药物开发的问题。这就要承 担例如N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺的多晶型物 A部分或者全部转化为N-(2-氨基苯基)-4-苯甲 酰胺的其他多晶型物形式的风险(例如在作为药物原料以及药物产品的存储过程中)。然而，稳定的固体形态是开发药品的前提，因为固体形式的转换关系着性质的改变。此外，不可能建成可靠地、大规模地生产纯的多晶型状态的多晶型物A的方法。另外的问题是可靠地生产具有高化学纯度的多晶型物A。这些问题现在都由在此描述的热力学上更稳定的N-(2_氨基苯基)-4_苯甲酰胺的多晶型物，多晶型物B，得到解决。本专利技术的式I的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B可以由包括如下方法步骤的方法得到权利要求1.式I的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-苯甲 酰胺多晶型物B2.制备式I的结晶的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B化合物的方法，3.权利要求1的方法，其特征在于，如果在步骤c)后N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺的纯度不够，则重复步骤b)和步骤C)。4.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4-苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其是根据权利要求2和3制备得到的。5.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其X射线衍射图谱在2Θ =21.1°处有反射峰。6.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于其X射线衍射图谱在2 θ =21.1°、20.4°和27. 4°处有 反射峰。7.权利要求1的结晶的Ν-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于拉曼光谱在902cm—1处有谱带。8.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于拉曼光谱在902011-^3036011-^1639011-1和916CHT1处有谱市ο9.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺多晶型物B，其特征在于红外光谱(ATR)在1702(^^3309011-^1638011-^1^0011-1 和749CHT1处有谱带。10.权利要求1的结晶的N-(2-氨基苯基)-4- 苯甲酰胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的结晶的Ｎ－（２－氨基苯基）－４－［Ｎ－（吡啶－３－基）甲氧基羰基氨基甲基］苯甲酰胺多晶型物Ｂ其基本上不包含Ｎ－（２－氨基苯基）－４－［Ｎ－（吡啶－３－基）甲氧基羰基氨基甲基］苯甲酰胺多晶型物Ａ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·施奈德，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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