本发明专利技术涉及式（Ｉ）的新的药学上有用的化合物，尤其为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝血酶的竞争性抑制剂的化合物，它们作为药物的用途，包含它们的药物组合物及制备它们的合成路线。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药学上有用的化合物，尤其为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝 血酶的竞争性抑制剂的化合物，它们作为药物的用途，包含它们的药物组合物及制备它们 的合成路线。
技术介绍
血液凝结是既参与止血(即防止血液从损坏的血管损失)又参与血栓形成(即血 管中血块的形成，有时导致血管阻塞)的关键过程。凝血是一复杂系列的酶反应的结果。该系列反应的最终步骤之一是酶原凝血酶原 转化成活性酶凝血酶。已知凝血酶在凝血中起主要作用。它激活血小板，导致血小板聚集，将纤维蛋白原 转化成纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体自发聚合成纤维蛋白聚合物，并激活XIII因子， 所述XIII因子反过来使所述聚合物交联形成不可溶的纤维蛋白。此外，凝血酶激活V因子、 VIII因子和XI因子，导致从凝血酶原“正反馈”产生凝血酶。通过抑制血小板的聚集和纤维蛋白的形成与交联，预期凝血酶的有效抑制剂显示 抗血栓形成活性。此外，预期抗血栓形成活性可通过对正反馈机理的有效抑制而提高。实际 上，凝血酶抑制剂在人内的具有说服力的抗血栓形成效果已由S. Schulman等人在N. Engl. J. Med. 349，1713-1721 (2003)，L. Wallentin 等人在 Lancet 362，789-97 (2003)和 H. -C. Diener 等人在 Cerebrovasc. Dis. 21，279-293 (2006)中描述。凝血酶的低分子量抑制剂的早期开发已由Claesson在Blood Coagu 1. Fibrinol. 5,411(1994)中描述。BlombSck等人(在 J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107,59(1969)中)报道了 基于位于纤维蛋白原Aα链的断裂位点附近的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。讨论的氨基酸 序列中，这些作者提出了三肽序列Phe-Val-Arg (Ρ9-Ρ2-Ρ1，下文中称为Ρ3-Ρ2-Ρ1序列)会 是最有效的抑制剂。基于2-杂芳基取代的1-基苄胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的Pl-位 置)已在 US 7，144，899 和 W02004032834 中公开。基于1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酰胺、1-乙酰基-哌啶-2-甲酰胺或1-乙酰基-氮 杂环庚烷-2-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的Ρ2-位置)已在US 7，144，899 中公开。基于1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酰胺或1-乙酰基-二氢吡咯-2-甲酰胺结构单元 的凝血酶抑制剂(位于分子的Ρ2-位置)已在US 6，515，011和W0200403^34中公开。基于1-乙酰基-氮杂环庚烷-2-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的 P2-位置)已在US 6，5 , 503中公开。基于氮杂-双环己烷-1-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的 P2-位置)已在US 6，288，077中公开。1，3-噻唑烷-2-甲酰胺、1，3-噻唑烷-4-甲酰胺、吡唑烷_3_甲酰胺和4， 5-二氢-IH-吡唑-5-甲酰胺结构单元的凝血酶抑制剂(位于分子的P2-位置)已在 US6, 740，647 中公开且也由 Lange 等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16,2648-2653(2006)中描述。基于芳基杂环的凝血酶抑制剂的定量结构活性关系研究已由Roy等人在 European Journal of Medicinal Chemistry 41,1339-1346(2006)中描述。基于4-氟脯氨酸的凝血酶抑制剂(位于分子的P2-位置)已由Staas等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry 14，6900-6916 (2006)中描述。基于位于分子Pl-位置的带有各种芳基杂环的吡嗪酮(pyrazinone)的凝血酶抑 制剂(位于分子的P2-位置)已由^ung等人在Journal of Medicinal Chemistry 47， 2995-3008(2004)中描述。仍需要胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶如凝血酶的有效抑制剂。也还需要具有有利的药 物动力学性能的化合物。希望这种化合物可用作抗凝血剂并因此可用于血栓形成和相关病 症的治疗性治疗中。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供式(I)化合物或药学上可接受的盐或对映体或所述对映 体的药学上可接受的盐权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中G为3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为包含2、3或4个选自N、0和S的杂原子的5元杂芳基环，其中至少2个杂原子为 N，并且0或1个杂原子为0或S ； R2为H或卤素;R3为CV6烷基、C3_6环烷基、包含1、2或3个独立选自0、S和N的杂原子的5或6元杂 芳环、包含1或2个独立选自0、S和N的杂原子的4、5或6元环杂烷基环、或R12，其中所述Cp6烷基、所述C3_6环烷基、所述杂芳环和所述环杂烷基环被0或1个选自NH2、NH((V4烷 基)、NOV4烷基)2、C3环烷基、R6或R12的取代基取代；R12为苯基，其中所述苯基被0、1或2个选自卤素和R6的取代基取代；和R4 为 OH、OC (0) R7、OC (0) R8 或 NH2。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为四唑；R2 为 H、Cl 或 F ；R3为C3_6环烷基、R12或Cp6烷基，其中所述Cp6烷基被0或1个选自C3环烷基、N ((V4 烷基)2、R6或R12的取代基取代；和R4 为 OH 或 OC (O)R7。5.根据权利要求3-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述 对映体的药学上可接受的盐，其中与羰基共价连接的吡唑烷、二氢吡唑或异噁唑烷即包含X和Y的环中的碳周围的立体 化学构型为(S)，而G中被R3和R4取代的碳周围的立体化学构型为(R)。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中G为7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为包含2、3或4个选自N、0和S的杂原子的5元杂芳基环，其中至少2个杂原子为 N，并且0或1个杂原子为0或S ； R2为H或卤素; Q为0或CH2 ； 各t独立为0或1 ；Rltl为0、1或2个选自氧代、C1^4烷基、R5和R6的取代基；和R5为苯基，其被0、1、2、3、4或5个独立选自C00H、0H、卤素、CF3、氰基、C^6烷基、R6和SO2R7的取代基取代。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中R1为四唑；R2为H、Cl或F ；和Rltl为0、1或2个选自氧代和Cy烷基的取代基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药 学上可接受的盐，其中G为10.根据权利要本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐或对映体或所述对映体的药学上可接受的盐：其中Ｘ为Ｎ、Ｏ或ＮＨ；当Ｘ为Ｏ或ＮＨ时，Ｙ为ＣＨ２，Ｘ和Ｙ通过单键相连，或者，当Ｘ为Ｎ时，Ｙ为ＣＨ，Ｘ和Ｙ通过双键相连；Ｒ１为包含２、３或４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５元杂芳基环，其中至少２个杂原子为Ｎ，并且０或１个杂原子为Ｏ或Ｓ，其中所述５元杂芳基环在任何碳环原子上被０、１或２个独立地选自Ｃ１－６烷基和包含１或２个氮原子的６元杂芳基环的取代基取代，其中所述６元杂芳基环在任何碳环原子上被０、１、２或３个独立地选自Ｃ１－６烷基的取代基取代；Ｒ２为Ｈ、卤素、氰基、Ｃ１－６烷基和Ｃ１－６烷氧基，其中所述Ｃ１－６烷基或Ｃ１－６烷氧基被０、１、２、３、４或５个卤素取代；Ｇ表示其中Ｒ３为Ｈ、Ｒ５、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基或Ｃ３－６环烷基，其中所述Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基和Ｃ３－６环烷基各自独立地被０、１、２、３、４或５个选自卤素的取代基和０、１或２个选自ＯＨ、氧代、氰基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４烷基）、Ｎ（Ｃ１－４烷基）２、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｃ４－７环烯基、环杂烷基、Ｒ５和Ｒ６的取代基取代；Ｒ５为苯基、包含１、２或３个独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的５或６元杂芳环，包含１或２个独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的４、５或６元环杂烷基环，或包含１或２个独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子的苯环稠合的５或６元环杂烷基环，其中所述苯基、所述杂芳环、所述环杂烷基环和所述苯基稠合的环杂烷基环在任何碳环原子上被０、１、２、３、４或５个独立选自ＣＯＯＨ、ＯＨ、卤素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、氰基、Ｃ１－６烷基、Ｒ６和ＳＯ２Ｒ７的取代基取代；Ｒ６为Ｃ１－６烷氧基，其中所述Ｃ１－６烷氧基被０、１、２、３、４或５个卤素取代；Ｒ７为Ｃ１－６烷基；Ｒ４为ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８或ＮＨＲ９；Ｒ８为苯基，其中所述苯基被０、１、２、３、４或５个独立选自Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、氰基、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２和ＣＨ２Ｆ的取代基取代或Ｃ１－４烷基，其中所述Ｃ１－４烷基被０、１、２或３个独立选自甲基和乙基的取代基和０或１个选自苯基的取代基取代，其中所述苯基被０、１、２、３、４或５个独立选自Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、氰基、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ和ＯＣ（Ｏ）Ｒ７的取代基取代；Ｒ９为Ｈ、ＣＯＯＲ７或ＳＯ２Ｒ７，其中所述Ｒ７被０、１、２或３个独立选自ＯＨ、卤素、氰基、Ｒ６和Ｃ３－７环烷基的取代基取代；Ｑ为Ｏ、ＣＨ２或Ｓ（Ｏ）ｎ；Ｗ为Ｃ或Ｎ；ｎ独立为０、１或２；各ｔ独立为０、１或２；ｕ独立为０或１；Ｒ１０为０、１、２、３、４或５个选自卤素、ＯＨ、氧代、氰基、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｒ５和Ｒ６的取代基，其中所述Ｃ１－４烷基被０或１个选自Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４烷基）或Ｎ（Ｃ１－４烷基）２的取代基取代；和Ｒ１１为０、１、２、３、４或５个选自卤素、ＯＨ、氰基、Ｃ１－４烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｒ５和Ｒ６的取代基，其中所述Ｃ１－４烷基被０或１个选自Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４烷基）或Ｎ（Ｃ１－４烷基）２的取代基取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·布拉纳尔特，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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