本发明专利技术涉及式（Ｉ）吡唑并吡啶衍生物，其药物组合物并且涉及它们用于治疗和／或预防与辅酶ＩＩ氧化酶（ＮＡＤＰＨ氧化酶）相关的障碍或病症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，其药物组合物及其在制备用于治疗和/ 或预防心血管疾患，呼吸病，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经变性疾病，肾病，生 殖病症，炎性病症和癌症的药物中的应用。本专利技术特别涉及用于制备调节，特别是抑制辅酶 II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的药物制剂的吡唑并吡啶衍生物。
技术介绍
NADPH氧化酶(NOX)为将电子传递过生物膜的蛋白质。一般而言，电子受体为氧 且电子传递反应产物为超氧化物。NOX酶的生物功能由此为由氧生成活性氧(R0Q。活性 氧(ROS)为衍生自小分子的氧，包括氧自由基(超氧阴离子，羟基，过氧化氢 ，烷氧基和过氧羟基[Η00 )和某些为氧化剂和/或易于转化成自由基的 非-自由基。含氮的氧化剂，诸如一氧化氮也称作活性氮(RNS)。ROS的生成一般为从超氧 化物产生开始的反应级联。超氧化物自发地、特别是在低PH下快速歧化成或被超氧化物歧 化酶催化成过氧化氢。ROS生成级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应生成过氧 亚硝酸盐，过氧化物酶-催化的由过氧化氢形成次氯酸和铁-催化的芬顿(Fenton)反应， 从而生成羟自由基。ROS与大量分子(包括其它小无机分子以及DNA，蛋白质，脂质，碳水化合物和核 酸)发生剧烈相互作用。这一起始反应可以生成第二种自由基，由此使潜在性损伤倍增。 ROS不仅涉及细胞损伤和杀伤病原体，而且涉及大量实际上在所有细胞和组织中的可逆调 节过程。然而，尽管ROS在调节基础生理过程方面具有重要性，但是ROS产生还可以不可逆 转地破坏或改变靶分子的功能。因此，逐步将ROS鉴定为损害生物有机体的主要贡献者，即 所谓的“氧化性应激”。在炎症过程中，NADPH氧化酶为炎症条件下血管细胞中ROS产生的最重要来源之 一 (Thabut 等，2002，J. Biol. Chem.，277 :22814-22821)。在肺中，组织不断接触通过代谢反应(例如通过线粒体呼吸或补充的炎症细胞活 化)内源性生成或在空气中(例如吸香烟或空气污染物)外源性生成的氧化剂。此外， 与其它组织相比不断地受到高氧张力的肺具有可观的表面积和供血，并且特别易感对ROS 介导的损伤(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。已经描述了在肺内皮细胞和平滑 肌细胞中的NADPH氧化酶-依赖性ROS生成。认为NADPH氧化酶活化作为对刺激(物) 的响应涉及呼吸病，诸如肺动脉高压的发生和肺血管收缩的增强(Djordjevic等，2005， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 25, 519-525 ；Liua 等，2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol.，287 :L111_118)。此外，肺纤维化的特征在于肺部炎症和ROS过度生 成。作为巨噬细胞样细胞的破骨细胞在骨更新(例如骨质吸收)中起关键作用，通过 NADPH 氧化酶-依赖性机制生成 ROS (Yang 等，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病增加人和动物的氧化性应激(例如ROS通过葡萄糖自动氧化的生成增加)，并且认为氧化性应激增加在发生糖尿病并发症中起重要作用。已经证实在糖尿病型大 鼠中央视网膜中过氧化物局部化增加和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中NADPH氧 化酶活性区域相同(Ellis等，2000，Free Rad. Biol. Med. ,28 :91-101) 此外，提示控制线 粒体和/或炎症中的氧化性应激(R0Q可以是治疗糖尿病的有益手段(Pillarisetti等， 2004，Expert Opin. Ther. Targets,8(5) :401-408)。ROS —般还强烈涉及动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾患的 发病机制(Cai 等，2003，Trends Pharmacol. Sci. ,24 :471-478)。ROS 不仅诱导例如动脉壁 上因动脉粥样硬化而使所有危险因素增加的超氧化物产生，而且ROS诱导许多“致动脉粥 样硬化的”体外细胞应答。在血管细胞中ROS形成的重要后果在于消耗一氧化氮(Ν0)。Ν0抑 制血管疾病发生，且NO损耗在心血管疾患发病机制中相当重要。已经报导了泡沫化损伤后 血管壁上的 NADPH 氧化酶活性增加(Shi 等，2001，Throm. Vase. Biol.，2001，21，739-745)。认为氧化性应激或自由基损伤还为神经变性疾病中的主要诱发因素。这类损伤可 以包括线粒体异常，神经元脱髓鞘，细胞凋亡，神经元死亡和认识性能下降，从而可能导致 进行性神经变性病症发生(Nunomura 等，2001，J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,60 :759-767 ； Girouard,2006，J. Appl. Physiol. 100 :328-335)。此外，已经在大量物种中证实精液生成ROS并且提示这归因于精子内的NADPH氧 化酶(Vernet等，Biol. R印rod.，2001，65 :1102-1113)。提示过度ROS生成涉及精液病理学 情况，包括男性不育，并且还涉及某些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶为由膜结合细胞色素1^558结构域和三种胞质的蛋白质亚单位 p47phox，p67phox和小GTPase Rac构成的多-亚单位酶。已经鉴定了 NOX酶的7个亚型， 包括 NOXl，N0X2，N0X3，N0X4，N0X5，DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等，2006，Antioxid Redox Signal， 8(9-10) :1549-61 ;Cheng 等，2001，Gene, 16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，来源于NADPH的ROS促成了大量疾病的发病机制，尤其是心血管疾患或病 症，呼吸病或疾病，影响代谢的疾病或病症，骨疾病，神经变性疾病，炎性疾病，生殖病症或 疾病，疼痛，癌症和胃肠道系统的疾病或病症。因此，高度期望研发集中于ROS信号传导级 联、尤其是集中于NADPH氧化酶(NOX)的新的活性剂。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗和/或预防辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关病症的新的 分子，所述的病症诸如心血管疾患，呼吸病，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经变性 疾病，肾病，生殖病症，炎性病症，癌症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过 敏性休克，胃肠道系统疾病或病症以及血管发生和与血管发生相关的病症。本专利技术特别涉 及用于抑制或减少细胞中ROS产生的新的分子。本专利技术第一方面提供根据式⑴的吡唑并吡啶衍生物，其中G1, G2, G3, G4和&如 下文所定义，及其药学上可接受的盐和药学上活性衍生物。本专利技术的第二个方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物作为药物的应用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定义。本专利技术的第三个方面涉及药物组合物，其包含至少一种本专利技术的吡唑并吡啶衍生 物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物及其药学上可接受的载本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．根据式（Ｉ）的吡唑并吡啶衍生物：其中Ｇ１选自Ｈ；任选经取代的酰基；任选经取代的酰基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的烷基Ｃ３－Ｃ８－环烷基烷基；任选经取代的杂环烷基烷基；任选经取代的芳基烷基；和任选经取代的杂芳基烷基；Ｇ２选自－ＣＨＲ１Ｒ２和选自任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基和任选经取代的杂环烷基的饱和环系；Ｒ１和Ｒ２独立选自Ｈ；任选经取代的烷氧基；任选经取代的烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的氨基；任选经取代的氨基烷基；任选经取代的酰基；Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６炔基；任选经取代的芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基芳基；任选经取代的芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的杂芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基芳基；任选经取代的芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的杂环烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂环烷基和任选经取代的杂环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；或者－ＣＨＲ１Ｒ２一起形成选自任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基和任选经取代的杂环烷基的环；Ｇ３选自Ｈ；任选经取代的氨基；任选经取代的氨基烷基；任选经取代的氨基羰基；任选经取代的烷氧基；任选经取代的烷氧基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的羰基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６炔基；任选经取代的芳基；任选经取代的芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的杂芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基芳基；任选经取代的芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的杂环烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂环烷基和任选经取代的杂环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｇ４选自Ｈ；任选经取代的酰基；任选经取代的酰基氨基；任选经取代的酰基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６炔基；任选经取代的芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基芳基；任选经取代的芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的杂芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基芳基；任选经取代的芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的杂环烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂环烷基和任选经取代的杂环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｇ５选自Ｈ；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６炔基；任选经取代的芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基芳基；任选经取代的芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的杂芳基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基芳基；任选经取代的芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ２－Ｃ６烯基杂芳基；任选经取代的杂芳基Ｃ２－Ｃ６烯基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的杂环烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基Ｃ３－Ｃ８－环烷基；任选经取代的Ｃ３－Ｃ８－环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；任选经取代的Ｃ１－Ｃ６烷基杂环烷基和任选经取代的杂环烷基Ｃ１－Ｃ６烷基；及其药学上可接受的盐和药学上活性的衍生物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·帕戈，
申请(专利权)人：吉恩凯优泰克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。