描述了可以减少一个或更多个物种（包括人）中ＩＬ２０介导的ＩＬ２０Ｒ１／ＩＬ２０Ｒ２和ＩＬ２２Ｒ１／ＩＬ２０Ｒ２受体复合物的活化的抗－人ＩＬ２０单克隆抗体，以及从这种抗体设计或衍生出的抗原结合分子，例如结合抗原的抗体片段、抗体衍生物和多特异性分子，和生产这种抗体或其它抗原结合分子的方法。这种抗体或其它抗原结合分子可以用于治疗不同的疾病和病症，包括自身免疫性或炎性疾病或病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗人白介素-20 (IL20)的抗体，包括人单克隆抗-IL20抗体，及其生 产方法、组合物和应用。
技术介绍
白介素-19 (IL19)、IL20和白介素-24 (IL24)是白介素-10 (ILlO)细胞因子 家族的成员。所有3种白介素都结合IL20R1/IL20R2异源二聚体受体，并通过该受体发 信号。IL20和ILM (IL19却不然)还是由IL20R2和IL22R1组成的受体复合物的配体 (Parrish-Novak ^A , J Biol Chem 2002; 277: 47517-47523; Dumoutier ^A , J Immunol 2001 ； 167 3545-3549) 已经提出，IL19和IL20以及其它ILlO家族成员，形成螺 旋细胞因子的不同亚家族，其中至少IL19和IL20具有类似的三维结构(Chang藥Λ，J Biol Chem 2003; 278: 3308-13)。IL20和它的受体以高水平存在于牛皮癣损害(Wei藥Λ，Clin Immunol (2005) 117: 65-72; R0mer ^A , J Invest Dermatol 2003; 121，1306-1311; Wang ^A , J Invest Dermatol 2006; 126: 1590-1599; Otkjffir ^A，Br J Dermatol 2005; 153: 911-918)和类风湿性关节炎患者的滑液(Hsu ^A , Arthritis Rheum 2006; 54: 2722-2733; Kragstrup ^A , Cytokine 2008; 41: 16-2)中。因此，已经将使 用受体片段或单克隆抗体拮抗IL20活性描述为有前途的治疗不同炎症的方案(例如， W09927103、W0014626U W02003051384、W02004085475 和 W02006086396)。例如，发现多 克隆抗-IL20抗体在银屑病的异种移植物模型中是治疗上有效的(Stenderup ， Br J Dermatol 2006; 154: 11-35， Abstract P-12; Stenderup ^A Br J Dermatol 2009;160(2):284-96)。还已经描述了人IL20 (hIL20)的抗原表位以及结合huIL20的大鼠或鼠单克隆抗 体(例如，W02005052000、US20060142550和W02007081465)。但是，迄今为止尚未提供适用 于患者治疗的抗体。本专利技术解决了本领域的这些和其它需要。专利技术概述本专利技术提供了抗_hIL20单克隆抗体，其可以减少一个或更多个物种(包括人)中 IL20-介导的IL20R1/IL20R2和IL22R1/IL20R2受体复合物的活化。典型地，抗体是全人的 或人化的，以使当施用给患者时针对抗体的免疫应答的风险最小化。本专利技术也提供了具有 改良的溶解度性质的抗_hIL20抗体，使它们能以高浓度配制。如本文所述，可以从这些抗 体设计或衍生出其它抗原结合分子，例如，结合抗原的抗体片段、抗体衍生物和多特异性分 子。还提供了这样的抗体，其结合与IL19中的螺旋E相对应的hIL20分子的特定区 段。在一个实施方案中，抗体的表位包含成熟hIL20 (SEQ ID NO: 1)的与D78-L93 (任选 地排除D78)相对应的区段中的一个或更多个氨基酸残基，例如，H79、R83、S85、N90、F92、 L93或其任意组合。本专利技术的某些抗_hIL20抗体也可以竞争和/或结合相同的表位，或具有与本文所 述的一种或更多种特异人抗_hIL20抗体(包括15D2和5B7)相同的在hIL20上的结合界面。 例如，在一个实施方案中，本专利技术的抗体与已知的抗_hIL20抗体相比更能竞争15D2和/或 5B7。在另一个方面，本专利技术的抗体包含这样的抗原结合序列，其源自一个或更多个与 15D2或5B7相同的人V、D或J区段。所述抗体可以例如包含一个或更多个与本文所述的 15D2和/或5B7抗原结合序列相同或基本上相同的抗原结合序列。在其它方面，本专利技术提供了编码本专利技术的抗体的核酸、包含这种核酸的表达载体、 包含这种核酸的宿主细胞、生产本专利技术的抗体的宿主细胞、和通过在适当条件下培养这种 宿主细胞生产抗_hIL20抗体的方法。也提供了这种抗体的抗原结合片段、和包含这种抗体 或抗原结合片段的分子，包括工程化的抗体片段、抗体衍生物、双特异性抗体和其它多特异 性分子。也可以制备包含这种抗体或分子的药物组合物和试剂盒或其它物品。另外提供了 减少或抑制IL20-介导的IL20R1/IL20R2和IL22R1/IL20R2受体复合物的活化的方法、和 使用这种抗体治疗或预防自身免疫或炎性疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括、但不 限于类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、舍 格伦综合征、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或其组合。附图说明图1显示了成熟的hIL20的氨基酸序列(A) (SEQ ID NO: 1)和(B) hIL20的前 体形式(SEQ ID NO: 2)、人 IL19 (SEQ ID NO: 3)、鼠 IL20 (SEQ ID NO: 4)和食蟹猴 IL20 (SEQ ID NO: 5)的比对。在㈧中，编号的残基与IL19中的螺旋E相对应，粗体残基表示 15D2和5B7的关键表位区段。粗体有下划线的残基是对于15D2和5B7结合而言最重要的残 基，而粗体有双下划线的残基对于15D2和/或5B7结合而言是关键性的。在(B)中，hIL20 中有下划线的区段是信号序列，其它标记与(A)相同。图 2 显示 τ 使用 Chemical Computing Group 的 Molecular Operating Environment (MOE)软件从hIL19的模板miF. pdb建立的hIL20的模型(使用IL19命 名法)。使用hIL19/hIL20序列比对和1N1F. pdb中的螺旋分配，使用Corel Draw (Corel Corporation)建立该图。图 3 显示了 1OT2 重链可变(VH)区(SEQ ID NO: 6) (A)、5B7 VH 区(SEQ ID NO: 7) (B)和 15D2/5B7 轻链可变(VL)区(SEQ ID NO: 9) (C)的分析、和 15D2 和 5B7 VH 区 与共有序列(SEQ ID N0: 8)的比对(D)。将每个抗体序列与对应的种系序列进行比对，显 示每个氨基酸位置的对应的Kabat-编号。在每个序列中，根据Kabat方案的对应的互补性 决定区(⑶R)序列显示为有下划线的粗体文字。VH1_03、D3-10和JH6分别与包含SEQ ID N0: 10、12和14的序列相对应，且VKI_L18/JK4分别与包含SEQ ID NO: 15和17的序列相 对应。D3-10、JH6和JK4的编码序列分别提供在SEQ ID N0: 11、13和16中。图4显示了具有每个氨基酸位置的对应Kabat-编号的IgG4同种型的几种人 抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．分离的抗－人ＩＬ２０抗体或其抗原结合片段，其包含源自含有ＶＨ１＿０３、Ｄ３－１０和ＪＨ６基因的人基因集合的重链可变区。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·帕斯，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK
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